Non nuove mutazioni, ma il rafforzamento di quelle vecchie: come i cancerogeni esogeni accelerano il cancro

Gli scienziati dell'Università del Minnesota e del National Cancer Institute (NCI) hanno pubblicato un'analisi completa su Cell Reports che dimostra come l'esposizione a comuni agenti cancerogeni non generi firme mutazionali uniche, ma piuttosto migliori i processi di accumulo di mutazioni endogene esistenti, come la deaminazione legata all'età e l'attività APOBEC.

Perché è importante?

Finora si riteneva che ogni agente cancerogeno lasciasse una propria "impronta digitale" mutazionale nel DNA, consentendo di tracciare il suo contributo allo sviluppo del tumore. Questo lavoro offre una visione diversa: molti inquinanti ambientali e agenti chimici, invece di creare nuove "firme", non fanno altro che accelerare meccanismi di fondo già operativi nelle cellule umane.

Dati e metodologia

• Campioni: oltre 1.200 tumori polmonari, epatici e cutanei di pazienti con esposizioni esogene documentate:
  • Fumo (benzopirene e altri IPA)
  • Contatto professionale con materie plastiche (fosgene)
  • Elevati livelli di inquinamento atmosferico (particelle PM2.5)
• Sequenziamento: sequenziamento profondo dell'esoma (>200×) per il rilevamento affidabile di mutazioni somatiche a bassa frequenza.
• Analisi delle firme: deconvoluzione degli spettri mutazionali tenendo conto di 60 firme COSMIC canoniche (SBS1–SBS60), nonché valutazione dell'attività dello stress replicativo e del danno ossidativo.

Risultati chiave

1. Nessuna nuova firma da agenti esogeni. Né il benzopirene, né il fosgene, né il particolato fine sono stati associati all'emergere di profili mutazionali unici.

2. Miglioramento dei processi di fondo. Invece, in tutti i gruppi è stato riscontrato un aumento fino a 2 volte del contributo di tre firme endogene:

   • SBS1 è una deaminazione spontanea della 5-metilcitosina in timina che si accumula con l'età.

   • SBS5 è un orologio biologico dell'invecchiamento con un meccanismo biochimico sconosciuto.

   • APOBEC (SBS2/SBS13) - editing della citosina mediato dalla famiglia di enzimi APOBEC.

3. Dose-risposta: nei pazienti con esposizione più lunga e intensa (più di 20 anni di fumo o molti anni di lavoro in impianti di produzione di materie plastiche), il contributo di queste firme è aumentato linearmente (coefficiente di correlazione r = 0,68, p < 0,001).

4. Contesto immunitario: l'aumento dell'attività APOBEC è associato all'emergere di nuovi neoantigeni e a una maggiore infiltrazione di cellule T citotossiche CD8⁺, che possono aumentare la sensibilità dei tumori all'immunoterapia.

Interpretazione dei risultati

"La nostra ricerca è un cambiamento di paradigma: gli agenti cancerogeni agiscono non creando mutazioni esogene, ma accelerando i 'meccanismi' mutazionali esistenti nelle cellule", spiega la Dott.ssa Mandy Smith (NCI). Secondo lei, questo apre nuove prospettive per la prevenzione e la terapia: dobbiamo impegnarci non solo a ridurre il carico diretto di danno al DNA, ma anche a rallentare i processi mutazionali di fondo associati all'invecchiamento e allo stress.

Risultati clinici ed epidemiologici

• Prevenzione. L'aumento delle mutazioni di fondo significa che è importante non solo proteggersi da un agente specifico, ma anche ridurre lo stress cellulare in generale: terapia antiossidante, correzione dello stile di vita, minimizzazione dell'infiammazione cronica.
• Biomarcatore dell'esposizione: il livello di contributi SBS1/SBS5/APOBEC può essere utilizzato per stimare il "carico mutazionale" complessivo e la storia dell'esposizione alle tossine.
• Obiettivi terapeutici: gli inibitori dell'APOBEC o i farmaci che stabilizzano la metilazione del DNA possono rallentare l'accumulo di mutazioni e potenziare l'effetto dell'immunoterapia.

Prospettive per ulteriori ricerche

• Generazione in vitro: studio di come diversi agenti cancerogeni modulano l'espressione genica APOBEC e l'attività della deidrogenasi cellulare.
• Coorti cliniche: validazione degli acceleratori mutazionali in popolazioni con diversi livelli di inquinamento atmosferico, dieta e storia di fumo.
• Interventi combinati: sviluppo di strategie che combinano la riduzione dell'esposizione, la protezione antiossidante e la modulazione delle firme mutazionali attive.

Nella discussione, gli autori evidenziano i seguenti punti chiave:

• Ripensare le impronte mutazionali
  "I nostri dati dimostrano che, anziché scoprire 'nuove' firme mutazionali da agenti esogeni, i cancerogeni accelerano essenzialmente i processi di fondo già esistenti di accumulo di mutazioni", osserva la Dott.ssa Mandy Smith (NCI).

• Impatto sulla prevenzione e sulla terapia
  “Ciò significa che oltre a ridurre l’esposizione alle tossine, dobbiamo sviluppare approcci per rallentare i meccanismi mutazionali endogeni, ad esempio attraverso la protezione antiossidante o gli inibitori APOBEC”, aggiunge il coautore Prof. John Edwards (Università del Minnesota).

• Prospettive immunologiche
  "L'aumento dell'attività APOBEC determina l'emergere di nuovi neoantigeni e una maggiore infiltrazione di cellule T CD8⁺, che potrebbero rendere questi tumori più sensibili all'immunoterapia", ha affermato la dottoressa Sarah Lee dell'NCI.

Questo studio dimostra che i metodi di sequenziamento e di analisi delle firme mutazionali stanno diventando uno strumento potente per comprendere non solo la genetica ereditaria, ma anche l'influenza ambientale sull'accelerazione dei processi di mutazione endogena, aprendo nuove direzioni nella lotta contro il cancro.