Quando è importante sapere da dove hai preso il tuo gene: come l'"origine parentale" cambia i nostri tratti

La stessa lettera del DNA può comportarsi in modo diverso a seconda che provenga dalla madre o dal padre. Questo è chiamato effetto parent-of-origin (POE). Un esempio classico è l'imprinting: in alcune parti del genoma, funziona solo la copia materna o paterna di un gene. Un nuovo studio pubblicato su Nature dimostra che tali effetti hanno effetti significativi sulla crescita, sul metabolismo e su altri tratti complessi, e ciò è avvenuto in centinaia di migliaia di persone, anche senza il DNA dei genitori.

Perché è importante?

La maggior parte degli studi genetici presuppone un modello semplice: l'effetto di una variante dipende solo dal numero di copie che se ne possiedono (0, 1 o 2) – e non importa da chi si siano ereditate quelle copie. Ma la natura a volte gioca un gioco più sottile. Secondo l'ipotesi evolutiva del "conflitto parentale", gli alleli paterni hanno maggiori probabilità di "spingere" la prole a crescere più alta e a consumare risorse, mentre gli alleli materni hanno maggiori probabilità di conservarle. Se questo fosse vero, dovremmo osservare effetti opposti delle varianti "materne" e "paterne" nei tratti relativi alla crescita e al metabolismo. Finora, ci sono stati pochi dati convincenti su un'ampia gamma di tratti: le biobanche possiedono i genotipi dei partecipanti, ma di solito non i genotipi delle loro madri e dei loro padri.

Il trucco principale: come capire da dove proviene un allele senza conoscere il genotipo dei genitori

Gli autori hanno proposto un metodo elegante per "genitori surrogati". Innanzitutto, uniscono i cromosomi umani in due lunghi "nastri" di aplotipi, convenzionalmente le metà "sinistra" e "destra" del genoma. Poi, individuano quale di questi nastri coincide più spesso con un gruppo di parenti in linea materna o paterna. A questo scopo, utilizzano:

• corrispondenze sul cromosoma X nei maschi e sul DNA mitocondriale (sempre materno) per contrassegnare il "lato materno";
• informazioni sulle differenze di sesso nella mappa di ricombinazione dei fratelli per etichettare le regioni come materne o paterne;
• "Fasatura" intercromosomica attraverso regioni condivise con cugini di primo/secondo grado nella biobanca.

In questo modo, sono stati in grado di determinare l'origine parentale degli alleli per 109.385 partecipanti alla Biobanca del Regno Unito, senza un singolo genotipo parentale. Hanno poi verificato i risultati nella Biobanca estone (fino a 85.050 persone) e nella coorte norvegese MoBa (42.346 bambini con i loro genitori).

Cosa stavi cercando esattamente?

Il team ha condotto due ampie scansioni del genoma:

1. 59 tratti complessi (altezza, indice di massa corporea, diabete di tipo 2, lipidi nel sangue, ecc.) - confrontando quanto è più forte ciascuna variante se ereditata dalla madre rispetto al padre.
2. >14.000 pQTL - influenze genetiche sui livelli di proteine nel sangue.

L'obiettivo: trovare aree in cui le copie della "mamma" e del "papà" producono effetti diversi, persino opposti.

Risultati chiave

• Sono stati rilevati oltre 30 segnali POE robusti in diversi tratti e proteine, con una percentuale significativa in crescita/IGF-1 e metabolismo (ad esempio, diabete di tipo 2 e trigliceridi). In oltre un terzo dei loci, gli effetti degli alleli "della madre" e "del padre" erano in direzioni opposte, proprio come previsto dall'ipotesi del conflitto.
• La convalida ha avuto risultati impressionanti: circa l'87% delle associazioni testate è stato confermato in coorti indipendenti.
• L'approccio senza genitori è applicabile anche alle biobanche: ha aumentato il campione della UK Biobank a circa 109.000 persone e, se combinato con le repliche, ha prodotto un'analisi che ha coinvolto fino a 236.781 partecipanti.

Cosa significa questo in pratica?

• Genetica medica. Per diversi tratti, le previsioni basate su modelli poligenici possono essere migliorate tenendo conto della provenienza dell'allele. Immaginate due persone con varianti identiche, ma una ha ereditato il "rischio" dalla madre, l'altra dal padre. I rischi effettivi potrebbero differire, soprattutto per i fenotipi metabolici.
• Biologia dello sviluppo. Nei dati reali sugli esseri umani, osserviamo la firma di una "contrattazione" evolutiva di lunga data tra strategie parentali: crescita, energia, riserve. Non si tratta solo di imprinting "da manuale"; alcune POE emergono al di fuori dei classici cluster imprintati, il che suggerisce meccanismi aggiuntivi (regolazione in trance, influenze ambientali, educazione parentale).
• Biobanche ed epidemiologia. Sono emersi strumenti per apprendere il POE in grandi set di dati in cui i genotipi familiari non sono disponibili. Questo apre la strada alla rivalutazione dei segnali GWAS noti dal punto di vista degli effetti materni/paterni.

Importanti avvertenze

• Sebbene una parte della POE sia spiegata dall'imprinting, non tutta: sono possibili anche canali ambientali (cure parentali, fattori intrauterini). È difficile separarli completamente, anche con i nuovi metodi.
• Gli effetti, come nei GWAS convenzionali, sono di piccole dimensioni: sono colpi di scena in un quadro poligenico, non “cambi di destino”.
• Il metodo richiede una buona qualità di phasing e un numero sufficiente di parenti nel database; nelle popolazioni in cui le biobanche sono più piccole, “etichettare” i genitori potrebbe essere più difficile.

Cosa succederà adesso?

Integrare il POE nei rischi poligenici per malattie specifiche (diabete di tipo 2, dislipidemie) e verificare se ciò migliora la stratificazione del rischio in ambito clinico. 2) Correlare i loci POE con mappe di imprinting, metilazione ed espressione tessuto-specifiche per comprenderne il meccanismo. 3) Estendere l'approccio a popolazioni più diversificate in cui i modelli di parentela e le frequenze alleliche sono diversi.

Conclusione

Questo lavoro dimostra in modo convincente che nella genetica umana non è solo l'insieme degli alleli a contare, ma anche la loro origine. Per una serie di tratti chiave, dall'altezza al metabolismo lipidico, l' origine parentale cambia davvero l'equazione. E ora abbiamo un modo efficace per tenerne conto, anche quando i genotipi dei genitori non sono disponibili da nessuna parte.