Alessano

Alexan è un farmaco antineoplastico con attività citotossica, che colpisce diverse forme cellulari allo stadio S.

Il farmaco contiene un elemento chiamato citarabina; esso è coinvolto nei processi metabolici intracellulari, durante i quali si forma un derivato con attività terapeutica: la citarabina-5-trifosfato (detta anche ara-CTP).

Il componente citarabina appartiene al sottogruppo degli antimetaboliti, che sono antagonisti delle pirimidine.

Indicazioni Alexana

Viene utilizzato per ottenere la remissione e poi mantenerla nei pazienti affetti da leucemia non linfoblastica in fase attiva.

Inoltre, è prescritto per altre forme di leucemia, tra cui la leucemia mieloblastica in fase cronica (durante la crisi blastica) e la leucemia linfoblastica in fase attiva.

Può essere utilizzato per il trattamento e la prevenzione della meningite leucemica (il farmaco deve essere somministrato per via intratecale): si esegue una monoterapia o si utilizzano regimi combinati.

Bisogna tenere presente che la remissione ottenuta dopo la somministrazione di citarabina è di breve durata, a meno che non vengano eseguite procedure di mantenimento.

In dosi elevate, il farmaco viene prescritto per la leucemia, in un contesto in cui esiste un'alta probabilità di complicazioni, recidiva della leucemia in fase attiva e leucemia refrattaria.

Può essere prescritto in associazione ai bambini affetti da NHL.

La citarabina è utilizzata nel trattamento di vari tipi di tumori; è stata osservata una risposta positiva in alcuni pazienti con tumori solidi.

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Modulo per il rilascio

Il componente terapeutico viene rilasciato sotto forma di liquido iniettabile e infusionale, all'interno di fiale di vetro (la cui capacità è di 5 ml per 20 mg/ml e di 10, 20 o 40 ml per 50 mg/ml). La confezione contiene 1 di queste fiale.

Farmacodinamica

L'effetto medicinale ha una forma fase-specifica: la sua attuazione avviene esclusivamente nella fase S del ciclo cellulare. Il principio dell'attività medicinale di ara-CTP non è completamente definito; in teoria, l'effetto citotossico si sviluppa quando l'azione della DNA polimerasi viene rallentata. Allo stesso tempo, l'attività citotossica può essere associata all'incorporazione della citarabina nelle molecole di DNA e RNA.

Nei test, il farmaco ha dimostrato effetti citotossici su una gamma di colture cellulari di mammiferi.

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Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, la citarabina è inattiva (poiché presenta un basso grado di assorbimento e un'elevata velocità di metabolizzazione). In caso di iniezione endovenosa continua, si formano livelli plasmatici di farmaco praticamente costanti. Dopo iniezioni intramuscolari o sottocutanee, i valori di Cmax della citarabina vengono determinati dopo 20-60 minuti; allo stesso tempo, dopo somministrazione intramuscolare e sottocutanea, i livelli della sostanza sono inferiori a quelli registrati dopo iniezioni endovenose.

I pazienti mostrano una significativa variabilità interindividuale nei valori di citarabina quando utilizzano le stesse dosi (alcuni test suggeriscono che tali variazioni possono essere un fattore predittivo dell'efficacia terapeutica: con valori plasmatici più elevati, la probabilità di ottenere la remissione ematologica è maggiore).

Dopo l'iniezione endovenosa, il farmaco attraversa difficilmente la barriera emato-encefalica, motivo per cui, se utilizzato in soggetti affetti da neuroleucemia, deve essere somministrato per via intratecale.

Sotto l'azione delle nucleotidasi, il principio attivo viene trasformato in una forma attiva all'interno del midollo osseo sano e delle cellule leucemiche blastiche. Il derivato attivo viene quindi sottoposto a processi metabolici con la formazione di componenti inattivi (principalmente nei tessuti epatici e, in misura minore, nel sangue e nei tessuti). Il rapporto tra i valori di deossicitidina chinasi e citidina deaminasi (coinvolta nel metabolismo della citarabina) è molto importante, perché aiuta a identificare la sensibilità cellulare ai farmaci.

Circa il 13% della sostanza viene sintetizzato con le proteine del siero del latte (entro 0,005-1 mg/l).

In caso di infusione ad alta velocità, l'escrezione del farmaco avviene in 2 fasi, con un'emivita iniziale di 10 minuti e successiva di 1-3 ore. Circa l'80% della dose somministrata viene escreta in 24 ore attraverso i reni (principalmente sotto forma di derivati).

L'emivita del farmaco dai tessuti del sistema nervoso centrale è di 3-3,5 ore.

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Dosaggio e somministrazione

Il trattamento viene eseguito in ospedale sotto la supervisione di un oncologo che abbia già eseguito terapie per malattie simili. Il farmaco viene utilizzato in monoterapia o in combinazione.

Prima di iniziare il ciclo di trattamento, vengono eseguiti test di funzionalità cardiaca ed epatica, nonché un esame del sangue quantitativo. Prima di prescrivere un farmaco, è necessario valutare i benefici rispetto alla probabilità di rischi. Durante il ciclo di trattamento, viene eseguito quotidianamente un esame del sangue quantitativo e si raccomanda di registrare i valori sierici di acido urico (in caso di iperuricemia, vengono adottate le necessarie misure di supporto).

Quando si utilizzano farmaci, è necessario selezionare attentamente i solventi (soprattutto per le iniezioni intratecali). Quando si somministrano dosi elevate, non è possibile utilizzare solventi contenenti conservanti. È necessario somministrare una soluzione salina di NaCl o glucosio al 5%.

In caso di infusioni ad alta velocità, i pazienti tollerano dosi elevate di Alexan piuttosto bene, rispetto alle infusioni a bassa velocità (ciò è dovuto ai rapidi processi metabolici e alla breve esposizione in caso di infusione rapida). In termini clinici, non sono stati riscontrati vantaggi della somministrazione rapida rispetto a quella lenta.

Può essere somministrato per via endovenosa (infusione o iniezione), intratecale o sottocutanea. Nel caso di iniezioni sottocutanee, la dose è di 0,02-0,1 g/m², ^{a seconda} delle indicazioni.

Dosaggi per diversi disturbi.

Raggiungere la remissione in caso di leucemia.

Per ottenere la remissione in questo caso è necessario ricorrere a un trattamento intermittente o a lungo termine.

In caso di ciclo lungo, si utilizza un metodo a bolo: 2 mg/kg al giorno (ciclo di 10 giorni). In assenza di risultati (e di effetti tossici), la dose può essere aumentata a 4 mg/kg al giorno, fino al raggiungimento della remissione o alla comparsa di segni di tossicità.

Le infusioni vengono somministrate a una dose di 0,5-1,0 mg/kg di farmaco al giorno (la durata massima dell'infusione è di 24 ore). Dopo 10 giorni, la dose può essere aumentata a 2 mg/kg; tale trattamento viene continuato fino al raggiungimento della remissione o alla comparsa di manifestazioni tossiche.

In caso di interruzione del ciclo, si somministrano 3-5 mg/kg di farmaco per via endovenosa al giorno (5 giorni). Successivamente, si osserva una pausa di 2-9 giorni e si inizia un nuovo ciclo. Con questo schema, il trattamento viene continuato fino al raggiungimento della remissione o all'insorgenza di tossicità.

Il midollo osseo inizia a riprendersi approssimativamente tra il 7° e il 64° giorno (in media, ciò avviene entro il 28° giorno). Il volume del farmaco può essere aumentato in assenza di effetto terapeutico e tossicità. La durata e la frequenza dei cicli vengono calcolate in base al quadro clinico e ai valori di attività funzionale del midollo osseo.

Dopo aver ottenuto la remissione è necessario effettuare terapie di mantenimento: 1-2 iniezioni endovenose o intramuscolari alla settimana in una dose singola di 1 mg/kg.

Terapia per l'NHL.

Agli adulti vengono somministrati diversi regimi terapeutici che includono diversi agenti chemioterapici.

Per i bambini viene utilizzato anche un metodo combinato, che tiene conto del tipo istologico e della fase del tumore. Solo il medico curante può selezionare la dose.

Utilizzando porzioni abbondanti.

Se sono necessarie dosi elevate, la somministrazione avviene spesso per infusione endovenosa a 2-3 g/m² ⁽ durata: 1-3 ore) a intervalli di 12 ore. Il ciclo è di 4-6 giorni.

Somministrazione intratecale di farmaci.

Il farmaco viene utilizzato in questo modo in monoterapia o in combinazione con idrocortisone e metotrexato. Il dosaggio viene selezionato tenendo conto del tipo di malattia (si tenga presente che in caso di distruzione focale del sistema nervoso centrale dovuta a leucemia, la somministrazione intratecale del farmaco può essere inefficace, motivo per cui la radioterapia è raccomandata in tali situazioni).

In caso di somministrazione intratecale, il dosaggio è generalmente compreso tra 5 e 75 mg/m² ⁽ in media 30 mg/m² ⁾. Alexan deve essere utilizzato una volta ogni 4 giorni fino al raggiungimento di un livello normale del liquido cerebrospinale. Le dosi vengono selezionate tenendo conto dell'effetto del trattamento precedente, della gravità dei sintomi e della tollerabilità del farmaco.

Al miglioramento degli indicatori, la terapia deve essere continuata. Se è necessario diluire il farmaco per le iniezioni intratecali, è possibile utilizzare solo una soluzione salina di NaCl senza conservanti.

Categorie speciali di pazienti sottoposti a trattamento.

In caso di problemi con l'attività secretoria renale o con la funzionalità epatica, il farmaco deve essere usato con estrema cautela. In questi pazienti è prevista una maggiore probabilità di tossicità in caso di terapia ad alte dosi.

Le persone di età superiore ai 65 anni devono monitorare attentamente la propria funzionalità ematica, poiché la loro tolleranza al farmaco è compromessa. Se necessario, vengono prescritte misure di supporto e la terapia con dosi elevate è consentita solo dopo aver valutato tutti i possibili rischi.

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Utilizzare Alexana durante la gravidanza

Se è necessario utilizzare Alexan nel 1° trimestre, è necessario tenere in considerazione i rischi di complicazioni nel feto e valutare l'opportunità di eseguire il trattamento e di proseguire la gravidanza in corso.

La possibilità di effetti negativi sul feto esiste nel 2° e 3° trimestre, ma in questi periodi sono meno intensi rispetto al 1° trimestre.

Ci sono informazioni sulla nascita di bambini sani in pazienti che hanno assunto il farmaco durante la gravidanza, ma questi neonati necessitano di una costante supervisione medica.

Sia le donne che gli uomini sono tenuti a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per sei mesi dopo la sua conclusione.

Quando si utilizza la citarabina (soprattutto in combinazione con agenti alchilanti), esiste il rischio di soppressione delle ghiandole sessuali e di sviluppo di amenorrea e azoospermia.

Il farmaco non è stato testato su donne in gravidanza, ma la citarabina è risultata teratogena in alcuni animali.

Durante gli esperimenti, sono nati bambini sani, che sono stati monitorati fino al raggiungimento dei 7 anni di età (la maggior parte di loro era esente da malattie, ma uno dei bambini è morto di gastroenterite dopo 80 giorni dalla nascita e, inoltre, alcuni altri avevano la malattia).

In teoria, con l'uso sistemico del farmaco nel 1° trimestre, possono comparire difetti nelle zone distali degli arti con la loro deformazione, e inoltre può verificarsi la deformazione delle orecchie. Oltre a ciò, l'introduzione di citarabina nelle donne in gravidanza può causare anemia, trombocitopenia, pancitopenia o leucopenia, nonché eosinofilia, iperpiressia, sepsi, alterazioni dei valori di EBV, aumento dei valori di IgM e morte nei neonati durante la fase neonatale.

Non ci sono informazioni sull'escrezione del farmaco nel latte materno. Se Alexan è necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento.

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Controindicazioni

Alexan non deve essere utilizzato nei soggetti che hanno recentemente assunto mielosoppressori a scopo terapeutico (tranne nei casi in cui la somministrazione del farmaco è necessaria per salvare una vita).

Principali controindicazioni:

• trombocitopenia o leucopenia, nonché anemia di eziologia non maligna (aplasia del midollo osseo), ad eccezione dei casi in cui i farmaci vengono somministrati secondo indicazioni rigorose;
• ipersensibilità correlata alla citarabina;
• infezioni in fase attiva e acuta.

È richiesta cautela nell'uso del farmaco nelle seguenti situazioni:

• funzionalità epatica o renale indebolita (perché ciò aumenta la probabilità di sviluppare neurotossicità);
• elevato numero di blasti o tumori di grandi dimensioni (a causa dell'elevata probabilità di iperuricemia);
• presenza di ulcere (è necessario monitorare costantemente l'andamento della malattia per individuare tempestivamente lo sviluppo di emorragie).

I vaccini vivi non devono essere somministrati a un paziente in trattamento con Alexan. È inoltre vietato guidare durante il trattamento.

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Effetti collaterali Alexana

La gravità degli effetti avversi e della tossicità associati alla citarabina dipende dalla dose. Spesso, i pazienti trattati con il farmaco manifestano soppressione della funzione emopoietica ed effetti avversi a carico del tratto gastrointestinale.

L'introduzione di dosi terapeutiche può provocare lentiggini, pancreatite, sintomi locali ed eruzioni cutanee. Colite (con riscontro di sangue latente) e peritonite sono state osservate durante il trattamento complesso.

Inoltre, potresti avere i seguenti effetti collaterali:

• infezioni infettive o invasive: polmonite, sepsi o flemmone nella zona di iniezione, con diversa localizzazione del danno, provocate dall'attività di virus, batteri, saprofiti e parassiti con funghi (le infezioni sono associate a un indebolimento del sistema immunitario durante il trattamento e possono essere sia di bassa intensità che di potenziale pericolo mortale);
• disturbi del sangue: trombocitopenia, granulocitopenia, leucopenia o reticolocitopenia, nonché anemia, emorragia e megaloblastosi;
• disturbi del sistema cardiovascolare: pericardite, aritmia, dolore toracico e cardiomiopatia;
• Disturbi del SNC: neurite, vertigini o mal di testa. L'uso di dosi elevate può causare disfunzione cerebellare e cerebrale, che include confusione, polineuropatia, nistagmo e convulsioni. Dopo l'uso intratecale possono verificarsi tetraplegia o paraplegia, nonché leucoencefalopatia necrotizzante. La probabilità di neurotossicità è maggiore con l'uso intratecale, così come con una combinazione di regimi neurotossici e dosi elevate di citarabina;
• Problemi della funzione visiva: congiuntivite emorragica (con bruciore e dolore nella zona oculare, fotofobia, deterioramento della vista e lacrimazione) e cheratite. Con la somministrazione intratecale può verificarsi una perdita della vista. Per prevenire la congiuntivite emorragica, si utilizzano GCS locali;
• disturbi respiratori: RDS (improvvisa), polmonite, edema polmonare, dispnea, mal di gola e polmonite interstiziale;
• Lesioni gastrointestinali: perdita di appetito, ulcere nella bocca o nell'esofago, infiammazione delle mucose, stomatite, nausea, diarrea, ulcere nella zona anorettale, vomito, dolore al basso ventre e disfagia. Possono inoltre verificarsi colite necrotizzante, esofagite, perforazione del tratto gastrointestinale, pneumatosi intestinale cistica, peritonite e vomito durante la somministrazione di liquidi medicinali;
• disturbi urinari: ritenzione o disturbi urinari, e anche insufficienza renale;
• strato sottocutaneo ed epidermide: eritema, ulcere, dermatite bollosa, orticaria, vasculite, bruciore e dolore nella zona dei piedi e dei palmi delle mani, alopecia, iperpigmentazione e idrosadenite neutrofila esocrina;
• problemi al sistema epatobiliare: disfunzione epatica, aumento degli enzimi epatici e ittero;
• altri sintomi: rabdomiolisi, iperuricemia, artralgia, ipertermia, dolore allo sterno o ai muscoli e tromboflebite nel sito di iniezione;
• manifestazioni allergiche: angioedema o anafilassi.

Gli effetti collaterali del farmaco includono anche una riduzione dei granulociti polimorfonucleati e delle piastrine. In caso di riduzione significativa, il trattamento deve essere sospeso o interrotto completamente.

Negli uomini, Alexan può causare infertilità incurabile, motivo per cui è necessaria la crioconservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento.

Sviluppo della sindrome da citarabina.

In caso di tale disturbo, si verificano dolori muscolari e ossei, debolezza, ipertermia, congiuntivite ed eruzioni cutanee maculopapulari. La sindrome può manifestarsi dopo 6-12 ore dall'iniezione. Spesso, la sindrome viene eliminata con l'aiuto di GCS. Se la condizione migliora, il trattamento viene continuato con una combinazione di farmaco e GCS e, in assenza di risultati, la terapia viene interrotta completamente.

Manifestazioni particolari durante la somministrazione di dosi elevate di farmaci:

• danni al sangue: sviluppo di pancitopenia (anche grave);
• disturbi gastrointestinali: ascesso epatico, perforazione intestinale, necrosi accompagnata da ostruzione intestinale, peritonite, epatopatia con iperbilirubinemia e trombosi della vena epatica;
• disturbi visivi: effetto tossico sulla cornea;
• problemi con la funzione cardiovascolare: cardiomiopatia fatale;
• Segni sistemici: nistagmo, atassia, tremore, difficoltà di concentrazione, disartria e coma.

Overdose

Il sovradosaggio del farmaco sopprime l'attività del midollo osseo, causando emorragie profuse, lesioni neurotossiche e infezioni potenzialmente fatali.

La somministrazione endovenosa di 12 infusioni (ciascuna da 60 minuti) a intervalli di 12 ore in una singola dose di 4,5 g/m2 ^{ha causato} danni incurabili e fatali al SNC.

In caso di intossicazione è necessario interrompere il trattamento ed effettuare procedure di supporto (tra cui la trasfusione di sangue intero o di massa piastrinica e, contestualmente, la terapia antibiotica).

In caso di sovradosaggio accidentale durante l'uso intratecale, si procede al drenaggio del liquido cerebrospinale accompagnato dalla somministrazione di NaCl isotonico in sostituzione.

L'emodialisi può ridurre i livelli sierici di citarabina, ma non ci sono informazioni riguardanti l'efficacia della dialisi nell'avvelenamento da citarabina.

La citarabina non ha antidoti.

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Interazioni con altri farmaci

La citarabina è in grado di aumentare l'attività citotossica e immunosoppressiva di mielosoppressori e farmaci oncolitici, nonché della radioterapia in procedure di combinazione. La complessità del metodo di trattamento potrebbe richiedere modifiche nei dosaggi dei farmaci.

Il farmaco riduce significativamente l'efficacia dell'elemento 5-fluorocitosina. Questi farmaci non possono essere combinati.

Alexan modifica i valori plasmatici di equilibrio della digossina, ma non ne influenza il livello. Si raccomanda di passare alla digitossina durante l'uso di citarabina.

Test in vitro dimostrano che il farmaco riduce l'effetto della gentamicina nelle infezioni da Klebsiella pneumoniae. In caso di tali lesioni e della necessità di citarabina, si dovrebbe valutare l'opzione di modificare la terapia antibiotica.

Il farmaco indebolisce gli effetti della flucitosina.

Il farmaco indebolisce la risposta immunitaria, il che potrebbe teoricamente portare a infezioni fatali in caso di vaccinazione con vaccini vivi. Durante l'uso di citarabina, sono consentiti solo vaccini inattivati, ma occorre tenere presente che la loro efficacia risulta ridotta.

Il farmaco non deve essere mescolato con altre soluzioni (ad eccezione delle sostanze per infusione, che vengono offerte come solventi).

Si è riscontrata incompatibilità fisica con farmaci quali oxacillina, nafcillina, insulina con 5-fluorouracile, eparina, succinato di metilprednisolone sodico e metotrexato con benzilpenicillina.

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Condizioni di archiviazione

Alexan deve essere conservato a temperature non superiori a 25°C.

Data di scadenza

Alexan può essere utilizzato entro 2 anni dalla data di produzione del farmaco.

Se si utilizza un solvente (glucosio al 5% o NaCl isotonico), la stabilità del farmaco si mantiene per 4 giorni (a 2-8°C) o 24 ore (a 10-25°C).

Il liquido mantiene la purezza microbiologica per 24 ore (temperatura 2-8°C) o 12 ore (temperatura 10-25°C).

Domanda per i bambini

Non ci sono informazioni precise sulla sicurezza della somministrazione del farmaco in pediatria. Esistono informazioni sul verificarsi di paralisi ascendente ritardata in forma progressiva in bambini con leucemia mieloide cronica a cui sono stati somministrati i farmaci in combinazione, con conseguente decesso.

Analoghi

Analoghi del farmaco sono i farmaci Citarabina e Cytosar con Cytastadin.

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