Divigel

Divigel è un farmaco utilizzato per eliminare i disturbi causati dalla menopausa. Ha un forte effetto estrogenico.

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Indicazioni Divigel

Viene utilizzato quando si esegue la terapia ormonale sostitutiva (TOS) nelle donne che presentano segni di carenza di estrogeni, la cui eziologia è varia.

Inoltre, è prescritto per la menopausa, che può svilupparsi a causa del naturale invecchiamento del corpo e dell'inizio della menopausa, oppure per la menopausa di origine chirurgica (tra cui la menopausa dovuta a ovariectomia e la castrazione mediante radiazioni).

Allo stesso tempo, Divigel viene utilizzato per prevenire l'insorgenza dell'osteoporosi nella fase postmenopausale e come sostanza di supporto durante la gravidanza e il suo decorso stabile dopo la fecondazione in vitro.

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Modulo per il rilascio

Il farmaco viene rilasciato sotto forma di gel transdermico contenuto in bustine multistrato da 0,5 o 1 g. La confezione contiene 28 bustine.

Farmacodinamica

L'intensità dell'effetto terapeutico del farmaco utilizzato dipende dall'attività dell'estradiolo. Il farmaco agisce compensando la carenza dell'ormone sessuale femminile e stimolando l'attività delle terminazioni estrogeniche situate all'interno delle cellule bersaglio.

L'estradiolo è in grado di diffondere nella cellula bersaglio, quindi di raggiungere il nucleo cellulare e formare un composto con specifiche terminazioni estrogeniche. Di conseguenza, si crea il complesso RL.

Le terminazioni degli estrogeni si trovano in vari tessuti, ma la maggior parte di esse si trova negli organi riproduttivi femminili: utero, ghiandole mammarie, fegato, ovaie con vagina, ghiandole surrenali e ossa.

Il complesso RL formato ha le seguenti proprietà:

• interagisce con i componenti effettori degli estrogeni del genoma, nonché con una proteina specifica situata all'interno delle cellule;
• favorisce la stimolazione del legame dell'RNA della matrice (informazionale), nonché delle proteine;
• aiuta a rilasciare citochine;
• aiuta ad aumentare l'attività dei fattori di crescita.

Come altri estrogeni, l'estradiolo provoca la femminilizzazione dell'organismo. Ad esempio, il principio attivo del farmaco, il 17-β-estradiolo, ha il seguente effetto:

• stimola lo sviluppo dei genitali femminili, tessuti connettivi in cui si trovano componenti specifici dei vari organi dell'apparato genitale femminile (stroma) e, insieme a questo, i dotti delle ghiandole mammarie;
• favorisce lo sviluppo della pigmentazione nelle zone genitali e nei capezzoli;
• stimola la formazione dei caratteri sessuali secondari di tipo femminile;
• aiuta lo sviluppo e la crescita delle epifisi ossee;
• crea le condizioni per il rigetto tempestivo dell'endometrio uterino;
• aiuta a regolare la frequenza delle mestruazioni;
• sopprime la produzione di latte materno e il riassorbimento osseo;
• ha attività procoagulante;
• aumenta la velocità di ripristino di un numero adeguato di leucociti durante condizioni causate da danni da radiazioni e manifestatesi sotto forma di soppressione dei processi emopoietici nel midollo osseo.

Con l'aumento dei livelli di estradiolo, si sviluppa iperplasia endometriale. Inoltre, viene stimolata la produzione di alcune proteine di trasporto (globulina, che sintetizza la tiroxina, circolante nel sangue, transferrina e anche globuline, che sintetizzano corticosteroidi e androgeni). Si verifica anche una stimolazione della produzione di fibrinogeno.

Un aumento dei livelli di estradiolo è accompagnato dai seguenti effetti:

• aumentano i livelli ematici di tiroxina, ferro e rame, ecc.;
• viene potenziata la produzione nel tessuto epatico di fattori responsabili della coagulazione del sangue e dipendenti dalla vitamina K;
• diminuisce la quantità di antitrombina 3, una proteina specifica contenuta nel sistema di coagulazione del sangue;
• viene impedita la degradazione delle catecolamine interne dell'adrenalina e della noradrenalina (questo effetto si sviluppa quando l'estradiolo compete per le terminazioni attive dell'enzima COMT).

Altre proprietà importanti dell'estradiolo sono:

• prevenzione dell'aterosclerosi;
• favorendo l'aumento dei livelli di HDL nel sangue;
• abbassando i livelli di LDL nel sangue;
• una diminuzione dei livelli di colesterolo nel sangue con un contemporaneo aumento dei livelli di trigliceridi.

Il farmaco modifica le caratteristiche della sensibilità delle terminazioni in relazione al progesterone, le proprietà di regolazione simpatica del tono della muscolatura liscia e allo stesso tempo stimola il trasporto della parte liquida del plasma verso l'area tissutale e i processi di ritenzione compensatoria degli ioni sodio con il liquido.

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Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, una quantità significativa di estradiolo subisce processi metabolici nella microflora intestinale (pareti intestinali e lume intestinale) e nel fegato prima di penetrare nel flusso sanguigno. Sotto l'influenza di questo effetto, si verifica un aumento non fisiologico dei livelli plasmatici di estrone. La terapia a lungo termine porta all'accumulo di estrone insieme al solfato di estrone.

Esistono poche informazioni sulle conseguenze dell'accumulo di prodotti metabolici dell'estradiolo a lungo termine. È stato solo dimostrato che l'uso di estrogeni determina un aumento del legame proteico (ad esempio, la renina). Questo fattore causa un aumento significativo dei valori della pressione sanguigna.

Divigel è a base alcolica. Dopo il trattamento dell'epidermide con il farmaco, l'alcol evapora piuttosto rapidamente e l'estradiolo, il principio attivo del farmaco, attraversa la pelle, penetrando nel sistema circolatorio.

Trattando con il gel un'area epidermica la cui superficie è approssimativamente pari a 1-2 palmi (circa 200-400 cm² ⁾, il volume di estradiolo assorbito non cambia. I valori di assorbimento diminuiscono all'aumentare delle dimensioni dell'area trattata.

Una piccola porzione di estradiolo rimane nello strato sottocutaneo, da dove viene successivamente rilasciata gradualmente nel flusso sanguigno. Grazie all'applicazione transdermica, la fase epatica iniziale del metabolismo non si sviluppa, pertanto la variazione dei livelli plasmatici di estrogeni non è di importanza decisiva.

I processi metabolici del 17-β-estradiolo sono simili al metabolismo degli estrogeni prodotti naturalmente. Dopo essere passato nel flusso sanguigno, il componente viene sintetizzato quasi interamente dalla proteina di trasporto. La biodisponibilità dell'estradiolo somministrato per via orale è quasi del 100%.

L'escrezione dei prodotti di degradazione biologica dell'estradiolo avviene principalmente attraverso i reni sotto forma di glucuronidi con solfati. Una piccola quantità di estrone, insieme a estradiolo ed estriolo, viene registrata nelle urine.

Durante l'esecuzione di procedure mediche con l'applicazione di Divigel, il rapporto estradiolo/estrone oscilla tra 0,4 e 0,7. La biodisponibilità del farmaco è di circa l'82%.

Dopo il trattamento dell'epidermide con un gel contenente una dose di 1 mg di 17-β-estradiolo (1 g di sostanza gel), il valore di Cmax plasmatica è di 157 picomoli/l. Il livello intraplasmatico medio nell'intervallo di dosaggio è di 112 picomoli/l. I valori intraplasmatici medi liberi sono di 82 picomoli/l.

Non c'è accumulo del farmaco.

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Dosaggio e somministrazione

Il farmaco Divigel può essere utilizzato in trattamenti ciclici e a lungo termine.

Inizialmente, il dosaggio solitamente prescritto è di 1 mg di estradiolo al giorno (1 g di gel), ma a volte il dosaggio può variare a seconda della gravità della malattia.

Dopo aver completato 2-3 cicli di trattamento con il farmaco, la dose iniziale può essere regolata tenendo conto dei cambiamenti nel quadro clinico della singola donna.

Il dosaggio più adatto viene scelto individualmente; solitamente è pari a 0,5-1,5 mg della sostanza al giorno.

Il medico curante deve scegliere il giorno del ciclo in cui iniziare ad assumere il farmaco.

Alle donne con utero intatto dovrebbero essere prescritte anche sostanze gestagene durante la terapia con Divigel. Il loro utilizzo dovrebbe essere ripetuto per 10-12 giorni per ciclo.

Dopo il completamento del ciclo di utilizzo del gestageno, la donna dovrebbe avere le mestruazioni. Se la paziente manifesta sanguinamenti uterini prolungati o straordinari, è necessario determinarne la causa.

È importante tenere presente che durante la postmenopausa la durata di un ciclo mestruale può estendersi fino a 3 mesi.

Il gel medicinale deve essere applicato sull'epidermide nella zona della parte inferiore della parete addominale anteriore, sulle spalle e sugli avambracci, sulla parte bassa della schiena o, in alternativa, sui glutei una volta al giorno (si consiglia di applicare il gel alla stessa ora). È necessario alternare le aree di trattamento quotidianamente.

L'area ottimale è considerata pari a 1-2 palmi. Il gel applicato deve asciugare (al massimo 2-3 minuti). È vietato risciacquare o lavare la zona trattata con il gel per l'ora successiva.

Nei casi in cui una donna abbia dimenticato di sottoporsi al trattamento con il farmaco, è necessario eseguire la procedura immediatamente dopo essersi ricordata (in questo caso, il periodo di applicazione del gel è di massimo 12 ore dall'assunzione del farmaco secondo il programma). In caso di assenza superiore a 12 ore, il trattamento viene posticipato alla successiva procedura programmata.

In caso di uso irregolare del farmaco (con frequenti salti di dose), si possono verificare sanguinamenti uterini di tipo mestruale.

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Utilizzare Divigel durante la gravidanza

Divigel non deve essere prescritto durante l'allattamento o la gravidanza.

In caso di gravidanza durante la terapia, l'uso del gel deve essere interrotto immediatamente. Tuttavia, la decisione finale sulla necessità di un ulteriore utilizzo del farmaco dopo aver accertato la gravidanza spetta al medico curante.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che non si verificano effetti fetotossici o teratogeni con l'uso accidentale di estrogeni nelle prime fasi della gravidanza.

Controindicazioni

Principali controindicazioni:

• la presenza di forte sensibilità all'estradiolo o ad altri elementi ausiliari contenuti nella composizione del farmaco;
• storia sospetta, accertata o esistente di cancro al seno;
• anamnesi positiva, sospetta o già accertata di tumori maligni di natura estrogeno-dipendente all'interno dell'utero, delle ovaie o dell'endometrio;
• la presenza di tumori benigni localizzati all'interno dell'apparato riproduttivo o delle ghiandole mammarie (ad esempio, fibromi uterini) nelle donne di età inferiore ai 60 anni;
• sanguinamento uterino di eziologia sconosciuta, nonché predisposizione alla sua insorgenza;
• processi endometriali iperplastici;
• neoplasie nella ghiandola pituitaria;
• lesioni diffuse del tessuto connettivo;
• la presenza di patologie infiammatorie genitali nella donna (ad esempio endometrite o salpingo-ooforite);
• fase climaterica, durante la quale si osserva un aumento dei livelli di estrogeni;
• lesioni venose tromboemboliche spontanee (in questo rientrano anche le patologie presenti nell'anamnesi);
• malattie in cui si osserva una trombosi venosa profonda (in questo elenco sono comprese anche le malattie presenti nell'anamnesi);
• tromboflebite (acuta o anamnesi);
• malattie congenite in cui si osservano livelli elevati di bilirubina nel sangue (tra cui iperbilirubinemia costituzionale, ittero enzimopatico o sindrome di Rotor);
• la presenza di neoplasie epatiche (tra cui carcinoma epatico o emangioma);
• malattie in cui si sviluppa un disturbo della circolazione sanguigna all'interno del cervello (ad esempio, ictus emorragico o ischemico);
• anemia falciforme;
• malattie associate a disturbi del metabolismo dei grassi;
• diabete mellito (anche con complicanze sotto forma di angiopatia o retinopatia);
• colestasi intraepatica o prurito colestatico in fase grave (compresi quelli aggravati da precedente gravidanza o uso di steroidi);
• malattie associate all'orecchio medio, derivanti dalla crescita patologica dell'osso al suo interno (anche l'esacerbazione di questo disturbo durante la gravidanza).

Il gel deve essere utilizzato con estrema cautela nelle seguenti situazioni:

• in caso di asma, crisi epilettiche o attacchi di emicrania;
• con valori di pressione sanguigna persistentemente elevati;
• in caso di insufficienza associata alla funzionalità epatica, cardiaca o renale;
• in caso di sindrome da edema o malattia coronarica;
• nell'ematoporfiria;
• per la mastopatia.

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Effetti collaterali Divigel

A volte il farmaco provoca la comparsa di effetti collaterali individuali:

• problemi legati al funzionamento del SNP e del SNC: attacchi di emicrania, mal di testa e vertigini, nonché corea e depressione;
• disturbi che interessano la funzionalità del sistema cardiovascolare: tromboflebite e aumento della pressione sanguigna;
• disturbi digestivi: vomito, coliche allo stomaco, gonfiore e nausea, e in più dolore nella regione epigastrica;
• Danni agli organi riproduttivi: sanguinamento vaginale irregolare (metrorragia), secrezione vaginale scarsa, aumento delle dimensioni del leiomioma uterino e significativa proliferazione dell'endometrio (di solito si verifica quando il farmaco non è associato al progesterone). Inoltre, può svilupparsi un carcinoma del corpo uterino (spesso in pazienti con utero intatto e in menopausa), alterazioni della libido e sindrome di Stein-Leventhal (in caso di uso prolungato del farmaco);
• segni associati al sistema endocrino: aumento della tensione, ingorgo o ingrossamento delle ghiandole mammarie, ridotta tolleranza ai carboidrati e comparsa di chili di troppo;
• disturbi associati alle vie biliari e al fegato: colelitiasi, colestasi intraepatica o attacchi di ematoporfiria;
• Squilibrio EBV: ritenzione di liquidi e calcio con sodio, motivo per cui può verificarsi gonfiore con l'uso prolungato del gel;
• reazioni allergiche locali: eruzioni cutanee, dermatite da contatto, iperemia dell'epidermide e grave irritazione;
• altri sintomi: disturbi della vista, che si manifestano sotto forma di alterazioni della curvatura e, oltre a ciò, melasma, formazione di cloasma e mughetto.

Overdose

In caso di superamento della dose standard del farmaco, possono verificarsi le seguenti manifestazioni patologiche: flatulenza, dolorabilità al seno, gonfiore nella zona pelvica, vomito, sensazione di forte irritabilità o ansia, nonché metrorragia o nausea.

Se si verifica uno qualsiasi di questi sintomi, è necessario adottare misure sintomatiche. Spesso, i sintomi negativi scompaiono dopo aver ridotto il dosaggio o interrotto il farmaco.

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Interazioni con altri farmaci

Quando l'estradiolo viene assunto insieme ad alcuni farmaci, si sviluppano i seguenti effetti collaterali:

• aumento dell'attività delle sostanze ipolipidemizzanti;
• riducendo l'effetto medicinale dei prodotti contenenti ormoni sessuali maschili;
• riduzione delle proprietà terapeutiche dei farmaci antidiabetici;
• indebolimento dell'effetto medicinale dei diuretici;
• diminuzione dell'attività medicinale dei farmaci antipertensivi;
• riducendo l'effetto degli anticoagulanti.

I processi del metabolismo dell'estradiolo vengono accelerati in caso di combinazione con ansiolitici, barbiturici, farmaci anestetici, oppioidi, alcuni anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina o carbamazepina), nonché con induttori degli enzimi microsomiali epatici e farmaci il cui principio attivo è l'erba di San Giovanni.

Una diminuzione dei livelli di estradiolo nel sangue si verifica in concomitanza con fenilbutazone e alcuni antibiotici (come ampicillina, rifampicina, nevirapina, ecc.). Questa reazione è causata da alterazioni della microflora intestinale.

Gli effetti dell'estradiolo possono essere potenziati assumendolo insieme a farmaci per la tiroide e a farmaci a base di acido folico.

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Condizioni di archiviazione

Divigel deve essere conservato in luoghi chiusi alla portata dei bambini. Temperatura massima di conservazione: 25 °C.

Data di scadenza

Divigel è approvato per l'uso entro un periodo di 36 mesi dalla data di fabbricazione del prodotto terapeutico.

Recensioni

Divigel riceve ottime recensioni da parte dei professionisti medici. Il farmaco stabilizza la regolarità del ciclo mestruale, elimina i disturbi del sonno e altri sintomi che si verificano dopo l'inizio della menopausa e, allo stesso tempo, previene l'insorgenza di osteoporosi e sclerosi multipla.

Tra i vantaggi del farmaco, i medici sottolineano anche il fatto che non provoca un aumento della pressione sanguigna, a differenza delle sostanze contenenti estradiolo per via orale.

L'uso del gel durante la fecondazione in vitro aiuta a stabilizzare il corso della gravidanza e, inoltre, mantiene un equilibrio ormonale ottimale nell'organismo.

I commenti delle donne che hanno utilizzato Divigel dimostrano che, nonostante il farmaco abbia un'elevata efficacia terapeutica, spesso provoca anche la comparsa di sintomi negativi (solitamente gonfiore e nausea).

Alcune pazienti che hanno utilizzato il gel nella fase di pianificazione del concepimento affermano che la sostanza inibisce l'ovulazione, ma dopo aver sospeso il farmaco, la gravidanza solitamente avviene abbastanza rapidamente.