Astrociti: la fonte nascosta del disturbo da stress post-traumatico

I pazienti con disturbo da stress post-traumatico (PTSD) hanno spesso difficoltà a dimenticare i ricordi traumatici, anche molto tempo dopo la cessazione della minaccia. Questo fallimento del processo di "estinzione" della paura ha a lungo sconcertato gli scienziati ed è stato un ostacolo importante per un trattamento efficace, soprattutto perché i farmaci esistenti che agiscono sui recettori della serotonina sono efficaci solo per un numero limitato di pazienti.

In un nuovo studio, i ricercatori dell'Institute of Basic Science (IBS) e dell'Ewha Womans University (Corea del Sud) hanno scoperto un nuovo meccanismo cerebrale alla base del PTSD, nonché un farmaco promettente in grado di bloccarne gli effetti. I risultati sono pubblicati sulla rivista Signal Transduction and Targeted Therapy.

Guidato dal Dott. C. Justin Lee dell'IBS Center for Cognitive and Social Research e dal Professor Lyoo In Kyoon, il team ha dimostrato che l'eccessiva produzione di GABA (acido gamma-amminobutirrico) da parte degli astrociti – le cellule di supporto a forma di stella del cervello – compromette la capacità del cervello di sopprimere i ricordi legati alla paura. Questo deficit è una caratteristica chiave del PTSD, e spiega perché i ricordi traumatici persistono a lungo dopo la fine della minaccia.

Ancora più importante, i ricercatori hanno scoperto che KDS2010, un farmaco che penetra la barriera emato-encefalica e blocca selettivamente l'enzima monoamino ossidasi B (MAOB), responsabile della formazione anomala di GABA, può sopprimere in modo reversibile i sintomi del PTSD nei topi. Il farmaco ha già superato la fase I degli studi clinici sull'uomo, il che lo rende un valido candidato per la futura terapia del PTSD.

Risultati principali dello studio:

• Le difficoltà nel trattamento del PTSD sono legate all'inefficacia degli attuali farmaci a base di serotonina.
• Lo studio si è concentrato sulla corteccia prefrontale mediale (mPFC), una regione cerebrale coinvolta nella regolazione della paura. I pazienti con PTSD presentavano livelli elevati di GABA e un flusso sanguigno ridotto in quest'area.
• Con il miglioramento delle condizioni dei pazienti, i livelli di GABA diminuivano, a dimostrazione del suo ruolo fondamentale nel processo di recupero.

Per scoprire la fonte dell'eccesso di GABA, gli scienziati hanno esaminato campioni di cervello umano post-mortem e utilizzato modelli murini di PTSD. Hanno scoperto che il GABA non è prodotto dai neuroni, ma dagli astrociti, utilizzando un enzima chiamato MAOB. Questa attività anomala sopprime la normale funzione neuronale e blocca la capacità del cervello di "dimenticare" la paura.

Quando ai topi è stato iniettato KDS2010, un inibitore MAOB altamente selettivo e reversibile sviluppato presso l'IBS, l'attività cerebrale è tornata alla normalità, le risposte alla paura sono scomparse, i livelli di GABA sono diminuiti, il flusso sanguigno nella mPFC è stato ripristinato e l'estinzione della paura è stata ripristinata.

Pertanto, è stato confermato che la MAOB negli astrociti è un meccanismo patologico chiave del PTSD e la sua inibizione è una valida opzione terapeutica.

Un approccio unico: la "trasmissione inversa"

Tipicamente in biomedicina, il percorso di ricerca passa dai modelli di laboratorio agli esseri umani. In questo caso, gli scienziati hanno utilizzato la strategia opposta:

• Innanzitutto, scansioni cliniche del cervello dei pazienti.
• Poi si cerca la fonte cellulare dei disturbi.
• E infine, la conferma del meccanismo e la sperimentazione del farmaco sugli animali.

Questo approccio ha fornito una nuova prospettiva sul ruolo delle cellule gliali, che in precedenza erano considerate semplici “aiutanti passivi” dei neuroni.

"Questo è il primo studio a identificare il GABA derivato dagli astrociti come un fattore patologico chiave nei deficit di estinzione della paura nel PTSD", ha affermato il Dott. Won Woojin, coautore dell'articolo.
"I nostri risultati non solo rivelano un nuovo meccanismo a livello degli astrociti, ma forniscono anche prove per un potenziale trattamento con un inibitore delle MAOB".

Il direttore del centro IBS, il dott. Justin Lee, sottolinea:

"Questo è un esempio di ricerca 'inversa' di successo, in cui le osservazioni cliniche sui pazienti hanno portato alla scoperta di un meccanismo cellulare.
Identificando il GABA astrocitario come fattore patologico nel PTSD e prendendolo di mira tramite MAOB, apriamo un paradigma terapeutico completamente nuovo, non solo per il PTSD, ma anche per altre malattie mentali, tra cui il disturbo di panico, la depressione e la schizofrenia."

Cosa succederà adesso?

Gli scienziati intendono continuare a studiare terapie mirate agli astrociti per vari disturbi neuropsichiatrici. Il farmaco KDS2010 è già in fase II di sperimentazione clinica e, se la sua efficacia verrà confermata, potrebbe portare a nuovi trattamenti per il PTSD nei pazienti che non rispondono agli approcci tradizionali.