Come la nicotinamide e il tè verde "innescano" l'autopulizia nel morbo di Alzheimer

Gli scienziati del GeroScience Institute (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer e colleghi) hanno scoperto che la carenza di guanosina trifosfato (GTP) nei neuroni invecchiati interferisce con la rimozione delle placche tossiche di β-amiloide, e una combinazione di nicotinamide e del polifenolo EGCG del tè verde ripristina le riserve di GTP, "resetta" l'endocitosi e l'autofagia e protegge le cellule dalla morte. Lo studio è pubblicato sulla rivista GeroScience.

Perché è importante?

Nella malattia di Alzheimer (MA), aggregati di β-amiloide (Aβ) si accumulano nel cervello, interrompendo le sinapsi e portando alla morte neuronale. Finora, la maggior parte degli sforzi terapeutici mirava a distruggere direttamente l'Aβ o a proteggere i neuroni dagli effetti tossici ad essa associati. Un nuovo studio apre una strada alternativa: regolare il bilancio energetico dei neuroni per ripristinare la loro capacità di auto-depurarsi.

La carenza di GTP inibisce la clearance

• Ruolo del GTP: oltre all'ATP, il GTP è necessario per la funzione delle GTPasi GTP-attive (ad esempio Rab7, Arl8b) che regolano il trasporto intracellulare e la fagocitosi/endocitosi.
• Cambiamenti legati all'età: con l'invecchiamento e nel modello murino transgenico 3×Tg-AD, le riserve di GTP libero nei neuroni dell'ippocampo diminuiscono, interrompendo la funzione di Rab7 e Arl8b e bloccando il flusso autofagico.

Ricerca di laboratorio

1. Sensore GEVAL: utilizzando il sensore GEVAL geneticamente programmato, i ricercatori hanno misurato i livelli di GTP/GDP nei neuroni viventi in tempo reale. Nelle cellule vecchie, il rapporto GTP/GDP era inferiore del 40-50% rispetto alle cellule giovani.

2. Modulazione della fagocitosi e dell'endocitosi:

   • La rapamicina (uno stimolatore dell'autofagia) ha inaspettatamente ridotto ulteriormente il GTP, aggravando la crisi energetica e accelerando la morte cellulare.

   • La bafilomicina (un inibitore della fusione lisosomiale) ha aumentato il GTP ma ne ha bloccato la clearance, danneggiando anche i neuroni.

3. Ritorno alla giovinezza con l'aiuto delle molecole:

• L'incubazione di neuroni invecchiati per 16 ore con 2 mM di nicotinamide (precursore NAD⁺) e 2 µM di EGCG dal tè verde ha ripristinato i livelli di GTP a quelli delle cellule giovani.
• Ciò ha portato all'attivazione dell'endocitosi mediata da Rab7 e dell'autofagia dipendente da Arl8b, con conseguente:
  • Rimozione significativa degli aggregati intracellulari di Aβ,
  • Migliorare la sopravvivenza neuronale del 30-40%,
  • Riduzione dei marcatori dello stress ossidativo (nitrazione proteica).

Citazioni degli autori

"Abbiamo dimostrato che la carenza di GTP nei neuroni correlata all'età non è una conseguenza irreversibile dell'invecchiamento, ma un obiettivo curabile. Il suo ripristino letteralmente 'riavvia' la fagocitosi e l'endocitosi, consentendo alle cellule di liberarsi delle tossine autonomamente", commenta il Dr. Ricardo Santana, responsabile dello studio.

"EGCG e nicotinamide sono già utilizzati in ambito clinico ed è ormai chiaro come la loro combinazione possa influenzare direttamente la proteostasi neuronale e potenzialmente rallentare o addirittura invertire la progressione dell'AD", aggiunge il coautore, il professor James McWhirt.

Gli autori sottolineano in particolare tre punti chiave:

1. La carenza di GTP come bersaglio reversibile
   "Le fasi iniziali del morbo di Alzheimer sembrano essere caratterizzate da un deficit funzionale dell'energia del GTP piuttosto che dalla morte neuronale completa", osserva il Dott. Ricardo Santana. "Ripristinando il GTP, essenzialmente 'resettando' i meccanismi di autopulizia cellulare e diamo ai neuroni la possibilità di sopravvivere".

2. La sinergia di nicotinamide ed EGCG
   "La nicotinamide è coinvolta nella rigenerazione del NAD⁺ e supporta indirettamente la biosintesi del GTP, mentre l'EGCG attiva i percorsi antiossidanti tramite Nrf2", spiega il Prof. James McWhirt. "La loro combinazione ha avuto un effetto sorprendentemente potente nel ripristinare l'autofagia e l'endocitosi".

3. Corsia preferenziale per la clinica
   "Entrambi i componenti sono già in uso clinico e presentano un profilo di sicurezza favorevole", aggiunge il Dott. Grant Brewer. "Questo apre la possibilità concreta di testarli su pazienti con sintomi precoci per confermare i nostri risultati preliminari e passare rapidamente alla terapia".

Prospettive di applicazione clinica

• Ingredienti disponibili: la nicotinamide e l'EGCG sono elencati come additivi alimentari sicuri, facilitando il passaggio alle sperimentazioni cliniche.
• Programma di sperimentazione: gli scienziati stanno pianificando studi pilota su pazienti nelle fasi iniziali dell'AD per valutare il dosaggio, la durata del trattamento e la tollerabilità.
• Nuovi obiettivi terapeutici: il ripristino dell'energia GTP neuronale può integrare gli approcci esistenti mirati alla patologia Aβ e tau, creando strategie di trattamento complete.

Conclusione: questo studio identifica la carenza di GTP-energia come una causa reversibile chiave dell'accumulo di proteine tossiche e propone una "chiave" molecolare, una combinazione di nicotinamide ed EGCG, per ripristinare l'autopulizia neuronale e proteggere dalla neurodegenerazione.