Gli scienziati rimuovono il gene mutante che causa l'invecchiamento rapido nei bambini usando le forbici a RNA

I bambini che sviluppano rughe profonde, ritardo della crescita e rapido invecchiamento di ossa e vasi sanguigni già a partire da 1-2 anni di età potrebbero essere affetti dalla sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS), una malattia genetica rara e incurabile che colpisce circa una persona su otto milioni. L'aspettativa di vita media per questi pazienti è di soli 14,5 anni e attualmente non esiste alcun trattamento in grado di guarire completamente la malattia.

L'unico farmaco approvato dalla FDA per la progeria, il lonafarnib (Zokinvy), è estremamente costoso: circa 1,4 miliardi di won sudcoreani (circa 1 milione di dollari) a dose, e garantisce solo una modesta estensione della vita di 2,5 anni. Il trattamento richiede spesso combinazioni con altri farmaci ed è associato a gravi effetti collaterali, evidenziando l'urgente necessità di terapie più efficaci e sicure.

Un team di ricerca guidato dal Dott. Sung-Wook Kim del Next Generation Animal Resource Center del Korea Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB) ha sviluppato con successo la prima terapia di precisione al mondo mirata all'RNA per la progeria, basata su una tecnologia di regolazione genica di nuova generazione. Il loro approccio innovativo può eliminare selettivamente i trascritti di RNA che causano la malattia, preservando al contempo la funzione dei geni normali, migliorando significativamente la sicurezza e aprendo nuove opzioni terapeutiche. I risultati sono pubblicati sulla rivista Molecular Therapy.

Quali sono le cause della progeria?

L'HGPS è causata da una singola mutazione nel gene LMNA che provoca la produzione di progerina, una proteina anomala e tossica. La progerina altera la struttura della membrana nucleare delle cellule, accelerando l'invecchiamento cellulare e causando sintomi simili all'invecchiamento precoce: fragilità ossea, indurimento dei vasi sanguigni e, infine, insufficienza di organi vitali.

Nuovo approccio: "forbici molecolari" contro la progerina

Per contrastare questo fenomeno, il team del Dott. Kim ha sviluppato delle "forbici molecolari" guidate dall'RNA basate su RfxCas13d, combinate con un RNA guida personalizzato (gRNA) che riconosce la progerina.

Questa tecnologia precisa distingue tra RNA mutanti e normali, consentendo la distruzione selettiva della progerina senza danneggiare la proteina sana lamina A.

A differenza delle tecniche tradizionali di editing del genoma, come CRISPR-Cas9, che alterano in modo permanente il DNA e comportano il rischio di introdurre errori al di fuori della regione target, il metodo di targeting dell'RNA funziona temporaneamente, non influisce sul DNA ed è potenzialmente reversibile se si verificano effetti indesiderati.

Risultati nel modello murino

Quando questo metodo è stato applicato ai topi con la mutazione della progeria, è stata ottenuta una significativa reversibilità dei sintomi della malattia, tra cui:

• Perdita di capelli
• atrofia cutanea
• curvatura della colonna vertebrale
• Disturbi della mobilità

Gli animali hanno inoltre recuperato:

• Peso corporeo
• Funzione degli organi riproduttivi
• Condizione del cuore e dei muscoli

Per quanto riguarda l'aspetto e i biomarcatori, i topi trattati erano simili agli animali di controllo sani.

Potenziale oltre la progeria

Inoltre, lo studio ha scoperto che i livelli di progerina sono naturalmente elevati nelle cellule cutanee umane invecchiate e che l'utilizzo della nuova tecnologia mirata all'RNA ha contribuito a ritardare alcuni segni dell'invecchiamento in queste cellule.

Una piattaforma universale per la medicina del futuro

Il dott. Sung-Wook Kim, autore principale dello studio, ha affermato:

"Questa tecnologia non è applicabile solo alla sindrome di Hutchinson-Gilford, ma ha anche un potenziale terapeutico per oltre il 15% delle malattie genetiche causate da errori di editing dell'RNA. Ci aspettiamo che si sviluppi in una piattaforma universale applicabile a malattie legate all'età, tumori e disturbi neurodegenerativi."