Infezioni croniche nel mirino: un microbo potrebbe causare l'Alzheimer?

Gli scienziati guidati da Randy Brutkiewicz hanno pubblicato una revisione su Trends in Neurosciences che offre criteri chiari e una tabella di marcia per determinare se le infezioni croniche possano effettivamente causare la malattia di Alzheimer (MA). L'articolo, dal titolo "Cosa ci vorrebbe per dimostrare che un'infezione cronica è un agente causale nella malattia di Alzheimer?", risponde a una domanda a lungo dibattuta: le associazioni tra microbi e MA sono sufficienti per raggiungere il livello di causalità dimostrata?

Perché è importante?

Negli ultimi decenni, si sono accumulate numerose osservazioni sulla rilevazione di vari microrganismi nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer: virus herpes simplex (HSV-1), il batterio patogeno Porphyromonas gingivalis del cavo orale, funghi e altri. Tuttavia, finora nessuna ipotesi ha acquisito lo status di provata, principalmente a causa della mancanza di solidi dati epidemiologici e sperimentali.

Criteri di prova proposti

Gli autori adattano i postulati classici di Koch alle moderne realtà delle malattie neurodegenerative e propongono un percorso in sei fasi:

1. Associazione robusta
   : selezione di ampie coorti in cui la presenza del microrganismo nel SNC (mediante biopsia o biomarcatori) è correlata in modo affidabile con le fasi iniziali dell'AD.

2. Serie temporali
   - Studi prospettici a lungo termine che dimostrano che le infezioni delle cellule cerebrali o periferiche precedono il declino cognitivo.

3. Meccanismo biologico
   : una descrizione chiara di come uno specifico agente patogeno innesca cascate patologiche dell'AD: aggregazione di β-amiloide, fosforilazione della proteina tau, neuroinfiammazione cronica.

4. Verifica sperimentale
   : modelli riproduttivi in vivo (ad esempio topi transgenici) in cui l'inoculazione del patogeno provoca cambiamenti simili all'AD e difetti comportamentali.

5. Reversibilità della patologia
   - Interventi anti-infettivi o vaccinali che prevengono o invertono parzialmente lo sviluppo della patologia AD negli studi preclinici e clinici.

6. Generalizzabilità
   - Studi multicentrici randomizzati con popolazioni diverse e diverse vie di infezione (nasale, ematogena, periferica) dovrebbero produrre risultati comparabili.

Sfide principali

• Potrebbero essere coinvolti diversi potenziali agenti patogeni: HSV-1, P. gingivalis, funghi specifici e persino “quartetti microbici”.
• Forme di infezione: persistenza latente nei neuroni vs. infezione cronica periferica con penetrazione nel SNC.
• Metriche e biomarcatori: sono necessari metodi standardizzati per rilevare agenti patogeni nel tessuto cerebrale, nel liquido cerebrospinale e nel sangue, nonché firme di neuroimaging affidabili.

Dichiarazioni degli autori

"Non neghiamo l'importante ruolo dell'invecchiamento, della genetica e del metabolismo nell'Alzheimer", sottolinea Randy Brutkiewicz. "Ma affinché l'ipotesi infettiva acquisisca validità, è necessario un serio rafforzamento della base epidemiologica e sperimentale".

"L'obiettivo principale è riunire neurologi, microbiologi e clinici per sviluppare protocolli e criteri di evidenza rigorosi e riproducibili", aggiunge Wei Cao, coautore della revisione.

Gli autori evidenziano i seguenti risultati e raccomandazioni chiave:

• La necessità di coorti prospettiche
  “Solo studi a lungo termine che monitorino l’infezione molto prima delle manifestazioni cliniche della demenza saranno in grado di stabilire una relazione temporale tra infezione e AD”, osserva Randy Brutkiewicz.

• Concentrarsi sui meccanismi biologici
  “È importante capire esattamente come i patogeni innescano l’aggregazione della proteina β-amiloide e la fosforilazione della proteina tau: senza un meccanismo chiaro, qualsiasi associazione rimarrà solo correlazionale”, aggiunge Wei Cao.

• Verifica nei modelli animali
  “Sono necessari modelli in vivo standardizzati in cui l’inoculazione di un agente patogeno specifico riproduce la patologia dell’AD e i deficit cognitivi”, sottolinea Julia Kim.

• Studi clinici sugli interventi
  "Se verrà confermato un ruolo infettivo, il passo successivo sarà testare vaccini o antimicrobici per prevenire o rallentare la progressione del morbo di Alzheimer", conclude la coautrice Maria Ramos.

Questa revisione fornisce una chiara tabella di marcia per testare il ruolo dei microbi nella malattia di Alzheimer, invitando la comunità scientifica a coordinare gli sforzi di ricerca multidisciplinari. Se l'ipotesi infettiva fosse confermata, potrebbe cambiare radicalmente gli approcci alla prevenzione e al trattamento dell'Alzheimer, dallo screening precoce delle infezioni croniche allo sviluppo di terapie e vaccini anti-infettivi.