Le cellule cancerose attivano istantaneamente la produzione di energia quando il DNA viene compresso e danneggiato

Secondo uno studio pubblicato sulla rivista Nature Communications, le cellule tumorali attivano istantaneamente una risposta ricca di energia alla compressione fisica. Questa esplosione di energia è la prima manifestazione documentata di un meccanismo protettivo che aiuta le cellule a riparare il DNA danneggiato e a sopravvivere alle condizioni anguste del corpo umano.

Questi risultati aiutano a spiegare come le cellule tumorali sopravvivono in ambienti meccanici complessi, come strisciare attraverso microambienti tumorali, penetrare vasi sanguigni porosi o superare shock nel flusso sanguigno. La scoperta del meccanismo potrebbe portare a nuove strategie per "ancorare" le cellule tumorali prima che si diffondano.

I ricercatori del Centro di Regolazione Genomica (CRG) di Barcellona hanno fatto la scoperta utilizzando un microscopio specializzato in grado di comprimere le cellule viventi fino a una larghezza di soli tre micron, circa trenta volte inferiore al diametro di un capello umano. Hanno osservato che, nel giro di pochi secondi dalla compressione, i mitocondri delle cellule HeLa si sono riversati sulla superficie del nucleo e hanno iniziato a pompare ATP extra, la fonte di energia molecolare delle cellule.

"Questo ci costringe a riconsiderare il ruolo dei mitocondri nel corpo umano. Non sono solo batterie statiche che alimentano le cellule, ma piuttosto intelligenti 'soccorritori' a cui si può ricorrere in caso di emergenza, quando una cellula è letteralmente spinta al limite", afferma la Dott.ssa Sarah Sdelchy, coautrice dello studio.

I mitocondri formavano un "bagliore" così denso attorno al nucleo che quest'ultimo risultava schiacciato verso l'interno. Questo fenomeno è stato osservato nell'84% delle cellule tumorali HeLa compresse, rispetto a quasi zero nelle cellule fluttuanti e non compresse. I ricercatori hanno chiamato queste strutture NAM, acronimo di "nucleus-associated mitochondria".

Per scoprire cosa stessero facendo i NAM, i ricercatori hanno utilizzato un sensore fluorescente che si illumina quando l'ATP entra nel nucleo. Il segnale è aumentato di circa il 60% appena tre secondi dopo che le cellule erano state spremute.

“Questo è un chiaro segnale che le cellule si stanno adattando allo stress e riconfigurando il loro metabolismo”, spiega il Dott. Fabio Pezzano, primo coautore dello studio.

Ulteriori esperimenti hanno dimostrato l'importanza di questo aumento di energia. La compressione meccanica stressa il DNA, rompendo i filamenti e aggrovigliando il genoma. Le cellule necessitano di complessi di riparazione dipendenti dall'ATP per indebolire la struttura del DNA e arrivare al danno. Le cellule compresse che hanno ricevuto ATP in più hanno riparato il loro DNA nel giro di poche ore, mentre le cellule senza ATP in più hanno smesso di dividersi normalmente.

Per confermare l'importanza di questo meccanismo nella malattia, i ricercatori hanno anche esaminato biopsie di tumore al seno di 17 pazienti. Aloni di NAM sono stati osservati nel 5,4% dei nuclei sul margine invasivo del tumore, rispetto all'1,8% nel nucleo denso: una differenza tre volte superiore.

"Il fatto che abbiamo trovato questa firma nel tessuto del paziente ha confermato la sua importanza anche al di fuori del laboratorio", spiega la Dott.ssa Ritobrata (Rito) Ghose, prima coautrice dello studio.

I ricercatori sono stati anche in grado di studiare i meccanismi cellulari che consentono il "flusso" mitocondriale. I filamenti di actina – gli stessi filamenti proteici che permettono ai muscoli di contrarsi – formano un anello attorno al nucleo, e il reticolo endoplasmatico tiene insieme la "trappola" a maglie. Questa disposizione combinata, ha dimostrato lo studio, mantiene fisicamente in posizione il NAM, formando un "alone". Quando i ricercatori hanno trattato le cellule con latrunculina A, un farmaco che interrompe l'actina, la formazione di NAM è scomparsa e i livelli di ATP sono crollati.

Se le cellule metastatiche dipendono dalle scariche di ATP associate al NAM, allora i farmaci che distruggono l'impalcatura potrebbero rendere i tumori meno invasivi senza avvelenare i mitocondri stessi o danneggiare i tessuti sani.

"Le risposte allo stress meccanico rappresentano una vulnerabilità poco compresa delle cellule tumorali, che potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici", ha affermato la Dott.ssa Verena Ruprecht, coautrice dello studio.

Sebbene lo studio si sia concentrato sulle cellule tumorali, gli autori sottolineano che si tratta probabilmente di un fenomeno universale in biologia. Le cellule immunitarie che attraversano i linfonodi, i processi di crescita dei neuroni e le cellule embrionali durante la morfogenesi subiscono tutti lo stesso stress fisico.

"Quando le cellule sono sotto pressione, l'ondata di energia verso il nucleo probabilmente protegge l'integrità del genoma", conclude il Dott. Sdelchi. "Si tratta di un livello di regolazione completamente nuovo nella biologia cellulare, che rappresenta un cambiamento fondamentale nella nostra comprensione di come le cellule sopravvivono allo stress fisico".