Le infezioni respiratorie attivano le cellule dormienti del cancro al seno nei polmoni

I ricercatori dell'Anschutz Medical Campus dell'Università del Colorado, del Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) e dell'Università di Utrecht hanno trovato la prima prova diretta che le comuni infezioni respiratorie, tra cui COVID-19 e influenza, possono "risvegliare" le cellule dormienti del cancro al seno che si sono diffuse ai polmoni, preparando il terreno per l'emergere di nuovi tumori metastatici.

I risultati, pubblicati sulla rivista Nature, sono stati ottenuti sui topi e sono supportati da studi che mostrano un aumento della mortalità e delle metastasi polmonari tra i sopravvissuti al cancro infettati dal SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19.

"I nostri risultati suggeriscono che le persone con una storia di cancro potrebbero trarre beneficio dall'adozione di precauzioni contro i virus respiratori, come la vaccinazione (se disponibile), e dalla discussione dei potenziali rischi con i propri operatori sanitari", ha affermato Julio Aguirre-Guiso, Ph.D., coautore principale dello studio, direttore del Cancer Sleep Institute presso il MECCC, professore di biologia cellulare, oncologia e medicina e titolare della cattedra Rose Falkenstein in ricerca sul cancro presso l'Albert Einstein College of Medicine.

Lo studio è stato condotto da James DeGregory, Ph.D., direttore associato dell'University of Colorado Cancer Center. Tra i co-responsabili figurano Mercedes Rincon, Ph.D. (CU Anschutz) e Roel Verheulen, Ph.D. (Università di Utrecht, Paesi Bassi, e Imperial College di Londra).

"Si tratta di uno studio complesso e multidisciplinare che ha richiesto davvero un lavoro di squadra", ha affermato il dott. DeGregori.

Risveglio delle "cellule dormienti" nei topi

Prima di questo studio, c'erano alcune prove che i processi infiammatori potessero "risvegliare" le cellule tumorali disseminate (DCC). Si tratta di cellule che si sono staccate dal tumore primario e si sono diffuse in organi distanti, rimanendo spesso dormienti per lunghi periodi di tempo.

"Durante la pandemia di COVID-19, sono stati segnalati casi isolati che suggerivano un possibile aumento della mortalità per cancro, rafforzando l'ipotesi che un'infiammazione grave possa favorire l'attivazione dei DCC dormienti", ha affermato il dott. Aguirre-Guiso, che dirige anche il programma di ricerca sul microambiente tumorale e sulle metastasi presso il MECCC.

Gli scienziati hanno testato questa ipotesi utilizzando modelli murini unici di carcinoma mammario metastatico sviluppati nel laboratorio della Dott.ssa Aguirre-Guiso. Questi modelli includono cellule DCC dormienti nei polmoni e quindi imitano da vicino un aspetto importante della malattia negli esseri umani.

I topi sono stati esposti al virus SARS-CoV-2 o al virus dell'influenza. In entrambi i casi, le infezioni respiratorie hanno portato al risveglio di cellule DCC dormienti nei polmoni, che hanno causato una crescita massiccia di cellule metastatiche entro pochi giorni dall'infezione e la comparsa di focolai metastatici entro due settimane.

"Le cellule tumorali dormienti sono come le braci lasciate da un fuoco abbandonato, e i virus respiratori sono come un forte vento che alimenta le fiamme", ha affermato il dott. DeGregori.

L'analisi molecolare ha dimostrato che l'attivazione dei DCC dormienti è innescata dall'interleuchina-6 (IL-6), una proteina rilasciata dalle cellule immunitarie in risposta a infezioni o lesioni.

"La scoperta dell'IL-6 come mediatore chiave del risveglio dei DCC dalla dormienza suggerisce che l'uso di inibitori dell'IL-6 o di altre immunoterapie mirate può prevenire o attenuare la recidiva metastatica dopo un'infezione virale", ha affermato il dott. Aguirre-Guiso.

Due studi sulla popolazione confermano anche il rischio per gli esseri umani

La pandemia di COVID-19 ha offerto un'opportunità unica per studiare l'impatto dei virus respiratori (in questo caso, SARS-CoV-2) sulla progressione del cancro. Il team ha analizzato due ampi set di dati e ha trovato supporto alla propria ipotesi: le infezioni respiratorie nei pazienti in remissione sono associate alla progressione metastatica.

Il primo studio ha utilizzato la UK Biobank, una coorte basata sulla popolazione di oltre 500.000 partecipanti, alcuni dei quali avevano già ricevuto una diagnosi di cancro prima della pandemia. I ricercatori dell'Università di Utrecht e dell'Imperial College di Londra hanno esaminato se l'infezione da COVID-19 aumentasse il rischio di morte per cancro in queste persone. Si sono concentrati sui sopravvissuti al cancro a cui era stata diagnosticata la malattia almeno cinque anni prima della pandemia, il che significa che avevano probabilità di essere in remissione. Di questi, 487 persone sono risultate positive al COVID-19 e sono state abbinate a 4.350 controlli risultati negativi.

Dopo aver escluso i pazienti deceduti a causa del COVID-19, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti oncologici affetti da COVID-19 avevano quasi il doppio delle probabilità di morire di cancro rispetto a coloro che non avevano contratto il COVID-19.

"Questo effetto è stato più pronunciato durante il primo anno dopo l'infezione", ha affermato il Dott. Verheulen. La rapida progressione del tumore negli esseri umani corrispondeva alla crescita esponenziale delle cellule tumorali dormienti osservata nei modelli animali.

In un secondo studio basato sulla popolazione, utilizzando il database Flatiron Health (USA), i ricercatori Junxiao Hu e Dexiang Gao hanno analizzato i dati di pazienti con tumore al seno visitate in 280 cliniche oncologiche. Hanno confrontato l'incidenza di metastasi polmonari tra pazienti che non avevano il COVID-19 (36.216) e quelle che lo avevano (532). In 52 mesi di follow-up, le pazienti affette da COVID-19 presentavano un rischio quasi del 50% maggiore di sviluppare metastasi polmonari rispetto alle pazienti con la stessa diagnosi ma senza COVID-19.

"I nostri risultati suggeriscono che i sopravvissuti al cancro potrebbero avere un rischio maggiore di recidiva con metastasi dopo comuni infezioni virali respiratorie", ha affermato il Dott. Verheulen. "È importante notare che il nostro studio è stato condotto prima della disponibilità dei vaccini contro il COVID-19".

"Comprendendo i meccanismi sottostanti, punteremo a sviluppare interventi in grado di limitare il rischio di progressione metastatica nei sopravvissuti al cancro che hanno avuto infezioni virali respiratorie", ha affermato il Dott. DeGregori. "Prevediamo inoltre di espandere i nostri studi, sia su modelli animali che analizzando i dati clinici, ad altri tipi di cancro e ad altri organi interessati dalle metastasi. Le infezioni virali respiratorie sono destinate a durare, quindi dobbiamo comprenderne le conseguenze a lungo termine".