Le stesse cellule che proteggono il cervello potrebbero svolgere un ruolo chiave nell'ictus e nel morbo di Alzheimer

La salute del cervello non dipende solo dai suoi neuroni. Una complessa rete di vasi sanguigni e cellule immunitarie agisce come un guardiano devoto del cervello: controlla ciò che entra, elimina le scorie e lo protegge dalle minacce formando la barriera emato-encefalica.

Un nuovo studio condotto dai ricercatori del Gladstone Institutes e dell'Università della California, San Francisco (UCSF) dimostra che molti fattori di rischio genetici per malattie neurologiche come l'Alzheimer e l'ictus agiscono in queste cellule protettive.

"Quando si studiano le malattie che colpiscono il cervello, la maggior parte della ricerca si è concentrata sui neuroni", ha affermato Andrew C. Yang, PhD, ricercatore del Gladstone Institute e autore principale del nuovo studio. "Spero che le nostre scoperte suscitino maggiore interesse per le cellule che delimitano i confini del cervello, poiché potrebbero svolgere un ruolo chiave in malattie come l'Alzheimer".

I risultati, pubblicati sulla rivista Neuron, affrontano un interrogativo di vecchia data su dove abbia inizio il rischio genetico e suggeriscono che una vulnerabilità nel sistema di difesa del cervello potrebbe essere un fattore scatenante chiave per la malattia.

Mappatura dei difensori del cervello

Nel corso degli anni, studi genetici su larga scala hanno collegato decine di varianti del DNA a un aumento del rischio di malattie neurologiche come l'Alzheimer, il Parkinson o la sclerosi multipla.

Ma resta un grande mistero: oltre il 90 percento di queste varianti non si trova nei geni stessi, ma in regioni circostanti del DNA che non codificano per proteine, precedentemente chiamate erroneamente "DNA spazzatura". Queste regioni agiscono come regolatori complessi che attivano o disattivano i geni.

Finora, gli scienziati non avevano una mappa completa di quali regolatori controllassero quali geni e in quali cellule cerebrali agissero, il che ha impedito loro di passare dalle scoperte genetiche a nuovi trattamenti.

La nuova tecnologia fornisce risposte

La barriera emato-encefalica è la prima linea di difesa del cervello. È un confine cellulare formato da cellule dei vasi sanguigni, cellule immunitarie e altre cellule di supporto che controllano attentamente l'accesso al cervello.

Ma queste importanti cellule sono state difficili da studiare, anche con le tecniche genetiche più potenti. Per superare questo ostacolo, il team di Gladstone ha sviluppato una tecnologia chiamata MultiVINE-seq che consente di isolare delicatamente le cellule vascolari e immunitarie dal tessuto cerebrale umano post-mortem.

La tecnologia ha permesso per la prima volta di mappare simultaneamente due livelli di informazioni: l'attività genica e i modelli di accesso alla cromatina (impostazioni dei regolatori) in ogni cellula. Gli scienziati hanno studiato 30 campioni di cervello di persone con e senza malattie neurologiche, fornendo loro uno sguardo dettagliato su come le varianti di rischio genetico agiscono in diversi tipi di cellule cerebrali.

Insieme ai ricercatori Ryan Corses e Katie Pollard, gli autori principali Madigan Reid e Shreya Menon hanno combinato il loro atlante monocellulare con dati genetici su larga scala su Alzheimer, ictus e altre malattie cerebrali. Ciò ha permesso loro di individuare dove sono attive le varianti associate alla malattia, e molte sono risultate attive nelle cellule vascolari e immunitarie, non nei neuroni.

"Sapevamo già che queste varianti genetiche aumentavano il rischio di malattie, ma non sapevamo dove o come agissero nel contesto delle cellule della barriera cerebrale", afferma Reid. "Il nostro studio dimostra che molte di esse agiscono specificamente nei vasi sanguigni e nelle cellule immunitarie del cervello".

Malattie diverse - disturbi diversi

Una delle scoperte più sorprendenti dello studio è che i fattori di rischio genetici influenzano il sistema di barriera cerebrale in modi fondamentalmente diversi a seconda della malattia.

"Siamo rimasti sorpresi nel constatare che i fattori genetici dell'ictus e del morbo di Alzheimer avessero effetti così diversi, nonostante entrambe le patologie colpiscano i vasi sanguigni del cervello", afferma Reid. "Questo suggerisce che i meccanismi siano effettivamente diversi: indebolimento strutturale dei vasi nell'ictus e alterazione della segnalazione immunitaria nell'Alzheimer".

Nell'ictus, le varianti genetiche colpiscono principalmente i geni che controllano l'integrità strutturale dei vasi sanguigni, potenzialmente indebolendoli. Mentre nell'Alzheimer, potenziano i geni che regolano l'attività immunitaria, suggerendo che l'aumento dell'infiammazione, piuttosto che l'indebolimento dei vasi sanguigni, sia il fattore chiave.

Tra le varianti associate all'Alzheimer, una spiccava: una variante comune vicino al gene PTK2B, presente in oltre un terzo della popolazione. Era più attiva nei linfociti T, un tipo di cellula immunitaria. La variante aumenta l'espressione genica, che può stimolare l'attivazione dei linfociti T e la loro penetrazione nel cervello, portando a un'iperattivazione del sistema immunitario. Il team ha trovato questi linfociti T "sovraccarichi" vicino alle placche amiloidi, gli ammassi proteici caratteristici dell'Alzheimer.

"Gli scienziati stanno ancora discutendo sul ruolo delle cellule T e di altri componenti del sistema immunitario nella malattia di Alzheimer", afferma Young. "Qui presentiamo prove genetiche negli esseri umani che un fattore di rischio comune per l'Alzheimer potrebbe agire attraverso le cellule T".

È interessante notare che PTK2B è già un bersaglio farmacologico noto e che farmaci che ne inibiscono l'attività sono già in fase di sperimentazione clinica per il trattamento del cancro. Il nuovo studio apre la possibilità di valutare se tali farmaci possano essere riutilizzati per il morbo di Alzheimer.

L'importanza della posizione

I risultati di uno studio sulle "cellule difensive" del cervello aprono due nuove possibilità per proteggerlo.

Poiché queste cellule si trovano in un punto di congiunzione critico tra cervello e corpo, sono costantemente esposte a fattori ambientali e legati allo stile di vita che possono interagire con la predisposizione genetica e favorire lo sviluppo di malattie. La loro posizione le rende anche un bersaglio promettente per la terapia, poiché consente potenzialmente ai farmaci di potenziare le difese del cervello dall'esterno senza dover attraversare la complessa barriera emato-encefalica.

"Questo lavoro porta in primo piano le cellule vascolari e immunitarie del cervello", afferma Young. "Data la loro posizione e il loro ruolo unici nel collegare il cervello al corpo e al mondo esterno, il nostro lavoro potrebbe portare a nuovi bersagli farmacologici più accessibili e a strategie di prevenzione che proteggano il cervello dall'esterno verso l'interno".