Formazione e sviluppo della placenta

La placenta è l'organo deputato alla respirazione, alla nutrizione e all'escrezione del feto. Produce ormoni che garantiscono la normale attività vitale della madre e proteggono il feto dall'aggressione immunologica materna, prevenendone il rigetto, incluso il passaggio delle immunoglobuline materne di classe G (IgG).

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Sviluppo della placenta

Dopo l'impianto, il trofoblasto inizia a crescere rapidamente. La completezza e la profondità dell'impianto dipendono dalla capacità litica e invasiva del trofoblasto. Inoltre, già in queste fasi della gravidanza, il trofoblasto inizia a secernere hCG, proteina PP1 e fattori di crescita. Dal trofoblasto primario si isolano due tipi di cellule: il citotrofoblasto, lo strato interno, e il sinciziotrofoblasto, lo strato esterno sotto forma di simplasto, e questo strato è chiamato "forme primitive" o "previllose". Secondo alcuni ricercatori, la specializzazione funzionale di queste cellule si rivela già nel periodo previlloso. Se il sinciziotrofoblasto è caratterizzato dall'invasione delle profondità dell'endometrio con danno alla parete dei capillari materni e dei sinusoidi venosi, il citotrofoblasto primitivo è caratterizzato da attività proteolitica con formazione di cavità nell'endometrio, dove entrano gli eritrociti materni provenienti dai capillari distrutti.

Pertanto, durante questo periodo, attorno alla blastocisti infossata si formano numerose cavità riempite di eritrociti materni e dalla secrezione delle ghiandole uterine distrutte: ciò corrisponde allo stadio previlloso o lacunare dello sviluppo precoce della placenta. In questo momento, si verifica una ristrutturazione attiva nelle cellule dell'endoderma e inizia la formazione dell'embrione propriamente detto e delle formazioni extraembrionali, ovvero la formazione delle vescicole amniotiche e vitellino. La proliferazione delle cellule primitive del citotrofoblasto forma colonne cellulari o villi primari ricoperti da uno strato di sinciziotrofoblasto. La comparsa dei villi primari coincide con la prima mestruazione assente.

Tra il 12° e il 13° giorno di sviluppo, i villi primari iniziano a trasformarsi in villi secondari. Alla terza settimana di sviluppo, inizia il processo di vascolarizzazione dei villi, a seguito del quale i villi secondari si trasformano in villi terziari. I villi sono ricoperti da uno strato continuo di sinciziotrofoblasto, presentano cellule mesenchimali e capillari nello stroma. Questo processo si svolge lungo l'intera circonferenza del sacco embrionale (corion anulare, secondo i dati ecografici), ma in misura maggiore dove i villi entrano in contatto con il sito di impianto. In questo momento, lo strato di organi provvisori porta alla fuoriuscita dell'intero sacco embrionale nel lume dell'utero. Pertanto, entro la fine del primo mese di gravidanza, si stabilisce la circolazione del sangue embrionale, che coincide con l'inizio del battito cardiaco embrionale. Nell'embrione si verificano cambiamenti significativi, compaiono i primi elementi del sistema nervoso centrale, inizia la circolazione sanguigna: si è formato un unico sistema emodinamico, la cui formazione si completa entro la quinta settimana di gravidanza.

Dalla quinta alla sesta settimana di gravidanza, la placenta si forma in modo estremamente intenso, poiché è necessaria per garantire la crescita e lo sviluppo dell'embrione e, per questo, è necessario, innanzitutto, creare la placenta. Pertanto, durante questo periodo, la velocità di sviluppo della placenta supera quella dell'embrione. In questo momento, il sinciziotrofoblasto in via di sviluppo raggiunge le arterie spirali del miometrio. L'instaurarsi del flusso sanguigno utero-placentare e placenta-embrionale è la base emodinamica per un'embriogenesi intensiva.

L'ulteriore sviluppo della placenta è determinato dalla formazione dello spazio intervilloso. Il sinciziotrofoblasto (citotrofoblasto) in proliferazione riveste le arterie spirali, che si trasformano nelle tipiche arterie uteroplacentari. La transizione alla circolazione placentare avviene tra la 7a e la 10a settimana di gravidanza e si completa tra la 14a e la 16a settimana.

Il primo trimestre di gravidanza è quindi un periodo di differenziazione attiva del trofoblasto, di formazione e vascolarizzazione del corion, di formazione della placenta e di collegamento dell'embrione con l'organismo materno.

La placenta è completamente formata entro il 70° giorno dall'ovulazione. Entro la fine della gravidanza, la massa della placenta è pari a V del peso corporeo del bambino. Il flusso sanguigno nella placenta è di circa 600 ml/min. Durante la gravidanza, la placenta "invecchia", il che è accompagnato dalla deposizione di calcio nei villi e di fibrina sulla loro superficie. La deposizione di fibrina in eccesso può essere osservata nel diabete mellito e nei conflitti Rh, a causa dei quali la nutrizione del feto peggiora.

La placenta è un organo provvisorio del feto. Nelle prime fasi dello sviluppo, i suoi tessuti si differenziano a un ritmo più rapido rispetto ai tessuti propri dell'embrione. Tale sviluppo asincrono dovrebbe essere considerato un processo opportuno. Dopotutto, la placenta deve garantire la separazione dei flussi sanguigni materno e fetale, creare immunità immunologica, garantire la sintesi di steroidi e altre esigenze metaboliche del feto in via di sviluppo; il successivo corso della gravidanza dipende dall'affidabilità di questa fase. Se l'invasione del trofoblasto è insufficiente durante la formazione della placenta, si formerà una placenta incompleta, con conseguente aborto spontaneo o ritardo nello sviluppo fetale; con una formazione incompleta della placenta, si sviluppa tossicosi nella seconda metà della gravidanza; con un'invasione troppo profonda, è possibile l'accrescimento della placenta, ecc. Il periodo della placentazione e dell'organogenesi è il più importante nello sviluppo della gravidanza. La loro correttezza e affidabilità sono garantite da una serie di cambiamenti nel corpo della madre.

Alla fine del terzo e quarto mese di gravidanza, con l'intensa crescita dei villi nella zona di impianto, inizia la degenerazione dei villi al di fuori di essa. Non ricevendo un nutrimento adeguato, sono soggetti alla pressione del sacco fetale in crescita, perdono l'epitelio e diventano sclerotici, che rappresenta uno stadio nella formazione di un corion liscio. Una caratteristica morfologica della formazione della placenta durante questo periodo è la comparsa di un citotrofoblasto villoso scuro. Le cellule del citotrofoblasto scuro presentano un elevato grado di attività funzionale. Un'altra caratteristica strutturale dello stroma dei villi è l'avvicinamento dei capillari alla membrana epiteliale, che consente un'accelerazione del metabolismo dovuta alla riduzione della distanza epitelio-capillare. Alla 16a settimana di gravidanza, la massa della placenta e del feto si equiparano. Successivamente, il feto supera rapidamente la massa della placenta e questa tendenza persiste fino alla fine della gravidanza.

Nel quinto mese di gravidanza si verifica la seconda ondata di invasione del citotrofoblasto, che porta all'espansione del lume delle arterie spirali e a un aumento del volume del flusso sanguigno uteroplacentare.

A 6-7 mesi di gestazione si verifica un ulteriore sviluppo in un tipo più differenziato, viene mantenuta un'elevata attività sintetica del sinciziotrofoblasto e dei fibroblasti nello stroma delle cellule attorno ai capillari dei villi.

Nel terzo trimestre di gravidanza la placenta non aumenta significativamente di massa; subisce invece complesse modifiche strutturali che le consentono di soddisfare le crescenti esigenze del feto e il suo notevole aumento di massa.

Il maggiore aumento della massa placentare si osserva all'ottavo mese di gravidanza. Si nota una complicazione della struttura di tutti i componenti placentari, con una significativa ramificazione dei villi con formazione di catiledoni.

Al 9° mese di gravidanza, si nota un rallentamento della crescita della massa placentare, che si accentua ulteriormente tra la 37a e la 40a settimana. Si nota una distinta struttura lobulare con un flusso sanguigno intervilloso molto potente.

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Ormoni proteici della placenta, della decidua e delle membrane fetali

Durante la gravidanza, la placenta produce importanti ormoni proteici, ognuno dei quali corrisponde a uno specifico ormone ipofisario o ipotalamico e ha proprietà biologiche e immunologiche simili.

Ormoni proteici della gravidanza

Ormoni proteici prodotti dalla placenta

Ormoni simili a quelli ipotalamici

• ormone di rilascio delle gonadotropine
• ormone di rilascio della corticotropina
• ormone di rilascio della tireotropina
• somatostatina

Ormoni simili all'ipofisi

• gonadotropina corionica umana
• lattogeno placentare
• corticotropina corionica umana
• ormone adrenocorticotropo

Fattori di crescita

• fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1)
• fattore di crescita epidermico (EGF)
• fattore di crescita derivato dalle piastrine (PGF)
• fattore di crescita dei fibroblasti (FGF)
• fattore di crescita trasformante P (TGFP)
• inibina
• attivina

Citochine

• interleuchina-1 (il-1)
• interleuchina-6 (il-6)
• fattore stimolante le colonie 1 (CSF1)

Proteine specifiche della gravidanza

• beta1,-glicoproteina (SP1)
• proteina basica degli eosinofili pMBP
• proteine solubili PP1-20
• proteine e enzimi leganti la membrana

Ormoni proteici prodotti dalla madre

Proteine deciduali

• prolattina
• relaxina
• proteina legante il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGFBP-1)
• interleuchina 1
• fattore stimolante le colonie 1 (CSF-1)
• proteina endometriale associata al progesterone

I tre ormoni ipofisari corrispondono alla gonadotropina corionica umana (hCG), alla somatomammotropina corionica umana (HS), alla tireotropina corionica umana (HT) e alla corticotropina placentare (PCT). La placenta produce peptidi simili all'ACTH, nonché ormoni di rilascio (ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), ormone di rilascio della corticotropina (CRH), ormone di rilascio della tireotropina (TRH) e somatostatina) simili a quelli ipotalamici. Si ritiene che questa importante funzione della placenta sia controllata dall'hCG e da numerosi fattori di crescita.

La gonadotropina corionica umana è un ormone della gravidanza, una glicoproteina, la cui azione è simile a quella dell'LH. Come tutte le glicoproteine, è composta da due catene, alfa e beta. La subunità alfa è quasi identica a tutte le glicoproteine, mentre la subunità beta è unica per ciascun ormone. La gonadotropina corionica umana è prodotta dal sinciziotrofoblasto. Il gene responsabile della sintesi della subunità alfa si trova sul cromosoma 6, mentre per la subunità beta dell'LH esiste un gene sul cromosoma 19, mentre per la subunità beta dell'hCG ci sono 6 geni sul cromosoma 19. Forse questo spiega l'unicità della subunità beta dell'hCG, poiché la sua durata è di circa 24 ore, mentre la durata della vita del betaLH non supera le 2 ore.

La gonadotropina corionica umana è il risultato dell'interazione di steroidi sessuali, citochine, ormone di rilascio, fattori di crescita, inibina e attivina. La gonadotropina corionica umana compare l'ottavo giorno dopo l'ovulazione, un giorno dopo l'impianto. La gonadotropina corionica umana svolge numerose funzioni: supporta lo sviluppo e la funzionalità del corpo luteo in gravidanza fino a 7 settimane, partecipa alla produzione di steroidi nel feto, DHEAS nella zona fetale delle ghiandole surrenali e testosterone nei testicoli del feto maschio, contribuendo alla formazione del sesso del feto. L'espressione del gene della gonadotropina corionica umana è stata rilevata nei tessuti fetali: reni e ghiandole surrenali, il che indica il coinvolgimento della gonadotropina corionica umana nello sviluppo di questi organi. Si ritiene che abbia proprietà immunosoppressive e sia uno dei principali componenti delle "proprietà bloccanti del siero", prevenendo il rigetto del feto estraneo al sistema immunitario della madre. I recettori della gonadotropina corionica umana si trovano nel miometrio e nei vasi miometriali, suggerendo che la gonadotropina corionica umana svolga un ruolo nella regolazione uterina e nella vasodilatazione. Inoltre, i recettori della gonadotropina corionica umana sono espressi nella tiroide, il che spiega l'attività stimolante della gonadotropina corionica umana sulla tiroide.

Il livello massimo di gonadotropina corionica umana si osserva tra l'ottava e la decima settimana di gravidanza (100.000 UI), poi diminuisce lentamente e si attesta tra le 10.000 e le 20.000 UI/I a 16 settimane, mantenendosi a questo livello fino alla trentaquattresima settimana di gravidanza. A 34 settimane, molti osservano un secondo picco di gonadotropina corionica umana, il cui significato non è chiaro.

Il lattogeno placentare (talvolta chiamato somatomammotropina corionica) presenta somiglianze biologiche e immunologiche con l'ormone della crescita, sintetizzato dal sinciziotrofoblasto. La sintesi dell'ormone inizia al momento dell'impianto e il suo livello aumenta parallelamente alla massa della placenta, raggiungendo il massimo a 32 settimane di gravidanza. La produzione giornaliera di questo ormone al termine della gravidanza è superiore a 1 g.

Secondo Kaplan S. (1974), il lattogeno placentare è il principale ormone metabolico che fornisce al feto un substrato nutritivo, il cui fabbisogno aumenta con l'avanzare della gravidanza. Il lattogeno placentare è un antagonista dell'insulina. I corpi chetonici rappresentano un'importante fonte di energia per il feto. L'aumento della chetogenesi è una conseguenza della ridotta efficienza insulinica sotto l'influenza del lattogeno placentare. A questo proposito, l'utilizzo del glucosio nella madre diminuisce, garantendo così un apporto costante di glucosio al feto. Inoltre, un livello elevato di insulina in combinazione con il lattogeno placentare assicura una maggiore sintesi proteica e stimola la produzione di IGF-I. Il lattogeno placentare è presente in piccole quantità nel sangue del feto - l'1-2% della sua quantità nella madre - ma non si può escludere che influisca direttamente sul metabolismo del feto.

La variante dell'"ormone corionico della crescita umano" o "ormone della crescita" è prodotta dal sinciziotrofoblasto, è presente nel sangue materno solo nel secondo trimestre e aumenta fino alla 36a settimana. Si ritiene che, come il lattogeno placentare, partecipi alla regolazione dei livelli di IGFI. La sua azione biologica è simile a quella del lattogeno placentare.

La placenta produce un gran numero di ormoni peptidici molto simili agli ormoni dell'ipofisi e dell'ipotalamo: tireotropina corionica umana, adrenocorticotropina corionica umana e ormone di rilascio della gonadotropina corionica umana. Il ruolo di questi fattori placentari non è ancora del tutto compreso; possono agire in modo paracrino, con lo stesso effetto dei loro analoghi ipotalamici e ipofisari.

Negli ultimi anni, in letteratura si è posta molta attenzione all'ormone di rilascio della corticotropina (CRH) placentare. Durante la gravidanza, il CRH aumenta nel plasma al momento del parto. Il CRH nel plasma è legato alla proteina legante il CRH, il cui livello rimane costante fino alle ultime settimane di gravidanza. Successivamente, il suo livello diminuisce bruscamente e, di conseguenza, il CRH aumenta significativamente. Il suo ruolo fisiologico non è del tutto chiaro, ma nel feto il CRH stimola il livello di ACTH e, attraverso di esso, contribuisce alla steroidogenesi. Si presume che il CRH svolga un ruolo nell'induzione del travaglio. I recettori per il CRH sono presenti nel miometrio, ma secondo il meccanismo d'azione, il CRH dovrebbe causare non contrazioni, ma il rilassamento del miometrio, poiché il CRH aumenta il cAMP (adenosina monofosfato ciclico intracellulare). Si ritiene che l'isoforma dei recettori CRH o il fenotipo della proteina legante cambi nel miometrio, il che, attraverso la stimolazione della fosfolipasi, può aumentare il livello di calcio intracellulare e quindi provocare l'attività contrattile del miometrio.

Oltre agli ormoni proteici, la placenta produce un gran numero di fattori di crescita e citochine. Queste sostanze sono necessarie per la crescita e lo sviluppo del feto e per il rapporto immunitario tra madre e feto, garantendo il mantenimento della gravidanza.

L'interleuchina-1β è prodotta nella decidua, il fattore stimolante le colonie 1 (CSF-1) è prodotto nella decidua e nella placenta. Questi fattori partecipano all'emopoiesi fetale. L'interleuchina-6, il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l'interleuchina-1β sono prodotti nella placenta. L'interleuchina-6 e il TNF stimolano la produzione di gonadotropina corionica, mentre i fattori di crescita insulino-simili (IGF-I e IGF-II) partecipano allo sviluppo della gravidanza. Lo studio del ruolo dei fattori di crescita e delle citochine apre una nuova era nello studio delle relazioni endocrine e immunitarie durante la gravidanza. Una proteina di fondamentale importanza in gravidanza è la proteina legante il fattore di crescita insulino-simile (IGFBP-1β). L'IGF-1 è prodotto dalla placenta e regola il trasferimento dei substrati nutritivi attraverso la placenta al feto, garantendone così la crescita e lo sviluppo. L'IGFBP-1 è prodotto nella decidua e, legandosi a IGF-1, inibisce lo sviluppo e la crescita fetale. Il peso fetale e la velocità di sviluppo sono direttamente correlati all'IGF-1 e inversamente correlati all'IGFBP-1.

Il fattore di crescita epidermico (EGF) è sintetizzato nel trofoblasto ed è coinvolto nella differenziazione del citotrofoblasto in sinciziotrofoblasto. Altri fattori di crescita secreti nella placenta includono: il fattore di crescita nervoso, il fattore di crescita dei fibroblasti, il fattore di crescita trasformante e il fattore di crescita derivato dalle piastrine. L'inibina e l'activina sono prodotte nella placenta. L'inibina è prodotta nel sinciziotrofoblasto e la sua sintesi è stimolata dalle prostaglandine placentari E e F2.

L'azione dell'inibina e dell'attivina placentari è simile a quella di quelle ovariche. Partecipano alla produzione di GnRH, hCG e steroidi: l'attivina ne stimola la produzione, mentre l'inibina la inibisce.

L'attivina e l'inibina placentari e deciduali compaiono all'inizio della gravidanza e sembrano essere coinvolte nell'embriogenesi e nelle risposte immunitarie locali.

Tra le proteine della gravidanza, la più nota è la SP1 o beta1-glicoproteina o beta1-glicoproteina trofoblasto-specifica (TSBG), scoperta da Yu.S. Tatarinov nel 1971. Questa proteina aumenta durante la gravidanza come il lattogeno placentare e riflette l'attività funzionale del trofoblasto.

Proteina basica eosinofila pMBP: il suo ruolo biologico non è chiaro, ma per analogia con le proprietà di questa proteina negli eosinofili, si presume che abbia un effetto detossificante e antimicrobico. È stato suggerito che questa proteina influenzi la contrattilità uterina.

Le proteine placentari solubili includono un gruppo di proteine con pesi molecolari e composizioni biochimiche di amminoacidi diversi, ma con proprietà comuni: si trovano nella placenta, nel flusso sanguigno placentare-fetale, ma non vengono secrete nel sangue materno. Attualmente ne esistono 30 e il loro ruolo è principalmente quello di garantire il trasporto di sostanze al feto. Il ruolo biologico di queste proteine è oggetto di approfonditi studi.

Nel sistema madre-placenta-feto, è di fondamentale importanza garantire le proprietà reologiche del sangue. Nonostante l'ampia superficie di contatto e il lento flusso sanguigno nello spazio intervilloso, il sangue non trombizza. Ciò viene impedito da un complesso di agenti coagulanti e anticoagulanti. Il ruolo principale è svolto dal trombossano (TXA2), secreto dalle piastrine materne, un attivatore della coagulazione del sangue materno, nonché dai recettori della trombina sulle membrane apicali del sinciziotrofoblasto, che promuovono la conversione del fibrinogeno materno in fibrina. A differenza dei fattori coagulanti, esiste un sistema anticoagulante, che comprende le annessine V sulla superficie dei microvilli del sinciziotrofoblasto, al confine tra il sangue materno e l'epitelio dei villi; la prostaciclina e alcune prostaglandine (PG12 e PGE2), che oltre alla vasodilatazione hanno un effetto antipiastrinico. Sono stati identificati anche numerosi altri fattori con proprietà antipiastriniche, il cui ruolo deve ancora essere studiato.

Tipi di placente

Attacco marginale: il cordone ombelicale si attacca alla placenta lateralmente. Attacco vestibolare (1%): i vasi ombelicali attraversano le membrane sinciziocapillari prima di attaccarsi alla placenta. Quando tali vasi si rompono (come nel caso dei vasi della placenta previa), si verifica una perdita di sangue dal sistema circolatorio fetale. Una placenta accessoria (succenturia placentare) (5%) è un lobulo aggiuntivo situato separatamente dalla placenta principale. Se un lobulo aggiuntivo viene trattenuto nell'utero, possono svilupparsi emorragie o sepsi nel periodo postpartum.

La placenta membranosa (placenta membranacea) (1/3000) è una sacca a pareti sottili che circonda il feto e occupa quindi la maggior parte della cavità uterina. Situata nel segmento inferiore dell'utero, questa placenta predispone a emorragie nel periodo prenatale. Potrebbe non separarsi durante il travaglio. La placenta accreta è un'adesione anomala di tutta o parte della placenta alla parete uterina.

Placenta previa

La placenta si trova nel segmento inferiore dell'utero. La placenta previa è associata a condizioni come una placenta di grandi dimensioni (ad esempio, in caso di gravidanza gemellare); anomalie uterine e fibromi; e lesioni uterine (parti gemellari, interventi chirurgici recenti, incluso il taglio cesareo). Dalla 18a settimana in poi, l'ecografia può visualizzare le placente basse; la maggior parte di queste si sposta in una posizione normale all'inizio del travaglio.

Nel tipo I, il bordo della placenta non raggiunge l'orifizio uterino interno; nel tipo II, lo raggiunge ma non lo ricopre dall'interno; nel tipo III, l'orifizio uterino è ricoperto dall'interno dalla placenta solo quando la cervice è chiusa, ma non quando è dilatata. Nel tipo IV, l'orifizio uterino è completamente ricoperto dall'interno dalla placenta. La manifestazione clinica di un'anomalia della posizione placentare può essere un sanguinamento nel periodo prenatale (antepartum). L'iperdistensione della placenta, quando il segmento inferiore iperdisteso è la fonte del sanguinamento, o l'incapacità della testa fetale di inserirsi (con una posizione alta della parte presentata). I principali problemi in questi casi sono legati all'emorragia e alla modalità del parto, poiché la placenta causa l'ostruzione dell'orifizio uterino e può staccarsi durante il travaglio o accumularsi (nel 5% dei casi), soprattutto dopo un precedente taglio cesareo (oltre il 24% dei casi).

Test per valutare la funzionalità placentare

La placenta produce progesterone, gonadotropina corionica umana e lattogeno placentare umano; solo quest'ultimo ormone può fornire informazioni sulla salute della placenta. Se la sua concentrazione è inferiore a 4 μg/ml dopo 30 settimane di gestazione, ciò suggerisce una funzionalità placentare compromessa. La salute del sistema feto/placenta viene monitorata misurando l'escrezione giornaliera di estrogeni totali o estriolo nelle urine o determinando l'estriolo nel plasma sanguigno, poiché il pregnenolone sintetizzato dalla placenta viene successivamente metabolizzato dalle ghiandole surrenali e dal fegato del feto, e poi nuovamente dalla placenta per la sintesi di estriolo. Il contenuto di estradiolo nelle urine e nel plasma sarà basso se la madre ha una grave malattia epatica o colestasi intraepatica o sta assumendo antibiotici; se la madre ha una funzionalità renale compromessa, il livello di estradiolo nelle urine sarà basso e nel sangue sarà aumentato.