Leflutab

Il leflutab è un farmaco con attività terapeutica immunosoppressiva. Appartiene al gruppo delle sostanze antireumatiche di base.

Il farmaco previene i processi di proliferazione cellulare, regola la funzione immunitaria e, inoltre, sopprime le reazioni immunitarie e ha un effetto antinfiammatorio. [ 1 ]

Il componente leflunomide è efficace nell'artrite e in altre patologie autoimmuni, nonché nei trapianti di organi, soprattutto se utilizzato durante la fase di sensibilizzazione. [ 2 ]

Indicazioni Leflutab

Viene utilizzato come elemento base (per ridurre l'intensità delle manifestazioni della malattia e ritardare i processi di danneggiamento della struttura delle articolazioni) nel trattamento della fase attiva dell'artrite reumatoide o psoriasica.

Modulo per il rilascio

La sostanza terapeutica viene rilasciata sotto forma di compresse: 30 o 90 pezzi (volume 10 mg) all'interno di un contenitore oppure 15, 30 o 90 pezzi (volume 20 mg) all'interno di un contenitore.

Farmacodinamica

La leflunomide ha un effetto più efficace nelle malattie autoimmuni se utilizzata in una fase precoce della lesione. In vivo, il componente viene metabolizzato quasi completamente e rapidamente a formare A771726, che ha un effetto in vitro ed esercita un'attività terapeutica.

L'elemento A771726, che è il componente metabolico attivo della leflunomide, inibisce l'azione dell'enzima deidroorotato deidrogenasi e ha proprietà antiproliferative. [ 3 ]

Farmacocinetica

La leflunomide si trasforma rapidamente nel prodotto di degradazione attivo A771726 durante i processi metabolici presistemici (apertura dell'anello) nel fegato e nella parete intestinale.

I dati di escrezione ottenuti da test con leflunomide marcata con 14C hanno mostrato che meno dell'82-95% del farmaco viene assorbito. Il tempo necessario per ottenere la Cmax plasmatica di A771726 è variabile; questi valori possono essere osservati nell'intervallo 1-24 ore dalla somministrazione della prima dose di farmaco.

La leflunomide può essere assunta con il cibo, poiché la velocità di assorbimento non è diversa da quella dell'assunzione a stomaco vuoto. Data la lunga emivita di A771726 (circa 14 giorni), nei test clinici è stata utilizzata una dose di saturazione di 0,1 g per 3 giorni per ottenere rapidamente una fase di plateau per A771726. Si è riscontrato che la durata della fase di plateau ai valori plasmatici del farmaco senza l'utilizzo di una dose di saturazione può essere di circa 2 mesi.

In studi a dosi ripetute condotti su pazienti affetti da artrite reumatoide, la farmacocinetica di A771726 è risultata lineare nell'intervallo di dosaggio compreso tra 5 e 25 mg. In questi studi, l'impatto clinico è risultato strettamente correlato ai livelli plasmatici di A771726 e alla dose giornaliera di leflunomide. Dopo una dose giornaliera di 20 mg, il plateau plasmatico medio di A771726 è stato di 35 μg/mL. Al plateau, i livelli plasmatici accumulati erano circa 33-35 volte superiori a quelli ottenuti con una dose singola.

Nel plasma umano, A771726 subisce un'ampia sintesi proteica (con albumina). La frazione non sintetizzata dell'elemento A771726 è pari a circa lo 0,62%. La sintesi di A771726 è lineare a tutte le dosi terapeutiche. Una sintesi di A771726 leggermente ridotta e più variabile è stata osservata nel plasma di individui con artrite reumatoide o insufficienza renale cronica.

L'ampia sintesi proteica di A771726 può causare lo spiazzamento di altri farmaci con un elevato livello di legame proteico. Test di interazione della sintesi proteica in vitro con warfarin a parametri clinicamente rilevanti non hanno rivelato alcuna interazione. Ciò ha dimostrato che il diclofenac con ibuprofene non può sostituire A771726, sebbene la frazione libera del componente A771726 aumenti di due o tre volte con l'uso di tolbutamide. Il componente A771726 ha sostituito il diclofenac con ibuprofene e tolbutamide, ma i valori delle frazioni libere di questi farmaci sono aumentati solo del 10-50%. Non ci sono informazioni che tale effetto abbia rilevanza clinica. A causa della pronunciata sintesi proteica di A771726, i valori del suo volume di distribuzione apparente sono piuttosto bassi (circa 11 L). Non è stato osservato alcun assorbimento significativo del farmaco da parte dei globuli rossi.

La leflunomide subisce un metabolismo con la formazione di elementi metabolici primari (A771726) e di molti elementi metabolici secondari, tra cui il TFMA. La trasformazione del farmaco in A771726 e i successivi processi metabolici di A771726 non avvengono con l'ausilio di un singolo enzima, ma si realizzano all'interno delle frazioni citosolica e microsomiale delle cellule.

Studi di interazione con cimetidina (che inibisce in modo non specifico l'azione dell'emoproteina P450) e rifampicina (che induce in modo non specifico l'emoproteina P450) hanno dimostrato che gli enzimi CYP non sono significativamente coinvolti nel metabolismo della leflunomide in vivo.

A771726 viene escreto a bassa velocità, con una clearance apparente di circa 31 ml/ora. L'emivita è di circa 14 giorni.

Utilizzando una dose marcata di leflunomide, l'escrezione del marcatore radioattivo è avvenuta in parti uguali attraverso le urine e le feci (probabilmente con escrezione biliare). Nelle feci e nelle urine, A771726 è stato determinato dopo 36 giorni da una singola somministrazione del farmaco. Nelle urine, i principali elementi metabolici erano glucuronidi, derivati della leflunomide (principalmente in campioni delle prime 24 ore) e acido ossanilico (derivato A771726). Nelle feci, è stato rilevato principalmente A771726.

L'uso orale di carbone attivo o sospensione di colestiramina ha aumentato significativamente la velocità di escrezione e la velocità di A771726, con una conseguente diminuzione dei suoi valori plasmatici. Si ritiene che tale effetto si sviluppi a causa della dialisi nel tratto gastrointestinale o dell'interruzione dell'utilizzo a livello epatico e dell'intestino tenue.

Dosaggio e somministrazione

La terapia deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico.

Il trattamento inizia con la somministrazione orale di una dose shock di 0,1 g, da assumere una volta al giorno per 3 giorni. La dose di mantenimento in caso di artrite reumatoide è di 10-20 mg (una volta al giorno), mentre in caso di artrite psoriasica è di 20 mg (una volta al giorno).

Lo sviluppo dell'effetto terapeutico si nota spesso dopo 1-1,5 mesi e il suo aumento continua fino a 4-6 mesi.

• Domanda per i bambini

Leflutab non è utilizzato nei soggetti di età inferiore ai 18 anni: non ci sono informazioni riguardanti la sicurezza e l'efficacia terapeutica del farmaco nell'artrite reumatoide giovanile.

Utilizzare Leflutab durante la gravidanza

L'uso del farmaco durante l'allattamento o la gravidanza è vietato. La possibilità di una gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare la terapia.

Gli uomini che assumono il farmaco devono essere avvertiti dell'effetto fetotossico del farmaco e della necessità di utilizzare metodi contraccettivi.

Controindicazioni

Tra le controindicazioni:

• grave ipersensibilità al leflunomide o ad altri componenti del farmaco;
• gravi forme di immunodeficienza (ad esempio, l'AIDS);
• disfunzione epatica;
• disturbi significativi dei processi emopoietici nel midollo osseo, leucopenia o trombocitopenia grave e anemia associata ad altri fattori (esclusa l'artrite reumatoide);
• infestazione grave che non può essere controllata;
• stadio grave di ipoproteinemia (ad esempio, durante la sindrome nefrosica);
• compromissione renale da moderata a grave (a causa della limitata esperienza clinica con l'uso in tali disturbi);
• donne in età riproduttiva che non utilizzano metodi contraccettivi.

Effetti collaterali Leflutab

Principali effetti collaterali:

• disturbi gastrointestinali: nausea, malattie che interessano la mucosa orale (ulcere sulle labbra, stomatite aftosa), feci molli, dolore al peritoneo e perdita di appetito, nonché epatite, colestasi con ittero, pancreatite e stadi gravi di disturbi epatici (insufficienza o fase attiva di necrosi);
• problemi con i processi emopoietici: leucopenia o trombocitopenia, agranulocitosi, anemia ed eosinofilia;
• Disfunzione del CVS: aumento grave o moderato della pressione sanguigna e vasculite;
• alterazioni dei processi metabolici: ipopotassiemia, astenia e perdita di peso;
• problemi con l'attività respiratoria: processi interstiziali (inclusa la polmonite);
• disturbi neurologici: vertigini, disturbi del gusto, parestesia, astenia, polineuropatia, ansia e mal di testa;
• lesioni epidermiche: alopecia grave, secchezza epidermica, eczema, allergia ed eritema multiforme;
• disturbi associati al funzionamento dell'apparato muscolo-scheletrico: infiammazione o rottura dei tendini;
• infezioni: forme gravi di infezioni (anche di tipo opportunistico) e sepsi.

Overdose

In caso di avvelenamento si manifestano dolori addominali, leucopenia, diarrea, anemia e aumento dei test intraepatici.

La terapia farmacologica viene sospesa e si utilizzano assorbenti con colestiramina.

Interazioni con altri farmaci

La gravità degli effetti collaterali può essere potenziata dall'uso recente o concomitante di sostanze ematotossiche o epatotossiche, e anche in caso di somministrazione di farmaci dopo la somministrazione di leflunomide, quando non si considera il tempo necessario per la sua completa eliminazione. Per questo motivo, gli enzimi epatici e i valori ematologici devono essere attentamente monitorati nella fase iniziale dopo il passaggio.

Processi di vaccinazione.

La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere eseguita. Se si prevede di sottoporsi a tale procedura dopo la sospensione del farmaco, è necessario tenere conto della lunga emivita della leflunomide.

Warfarin e altri coagulanti indiretti.

Esistono informazioni riguardanti un aumento dei valori di PT quando il farmaco viene utilizzato in combinazione con warfarin. L'interazione dei parametri farmacocinetici con il warfarin è stata osservata in studi clinici condotti con A771726. Per questo motivo, quando si utilizza una combinazione con warfarin o un altro anticoagulante cumarinico, è necessario monitorare attentamente i valori di MHB.

GCS o FANS.

Nei casi in cui il paziente stia già assumendo GCS o FANS, il loro uso può essere prolungato dopo l'inizio della terapia con Leflutab.

Interazioni con altri medicinali associati al leflunomide.

Sospensione di carbone attivo o colestiramina.

I pazienti che assumono leflunomide non devono assumere le sostanze sopra menzionate perché causano una riduzione significativa e molto rapida dei livelli plasmatici di A771726. Si ritiene che questo effetto sia dovuto all'interruzione dei processi di utilizzo dell'elemento nel fegato e nell'intestino tenue o alla dialisi di A771726 nel tratto gastrointestinale.

Agenti che inducono o inibiscono l'attività dell'emoproteina P450.

Separati test in vitro condotti su microsomi intraepatici hanno dimostrato che l'emoproteina P450 (CYP) 1A2, così come 2C19 e 3A4, sono coinvolte nei processi metabolici della leflunomide.

Quando una singola dose del farmaco è stata somministrata a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (che induce in modo non specifico l'azione dell'emoproteina P450), i valori di Cmax di A771726 sono aumentati di circa il 40%, mentre il valore di AUC è rimasto pressoché invariato. Il meccanismo di questa reazione non è ancora stato determinato.

Effetti del leflunomide su altri farmaci.

Effetti relativi alla repaglinide (un substrato del CYP2C8).

I valori medi di Cmax e AUC della sostanza sono aumentati di 1,7 e 2,4 volte con dosi ripetute di A771726. Ciò suggerisce che l'elemento A771726 inibisca l'enzima CYP2C8 quando agisce in vivo. È necessario monitorare le condizioni dei soggetti che assumono farmaci i cui processi metabolici si realizzano con la partecipazione del CYP2C8 (tra cui, oltre alla repaglinide, anche pioglitazone con paclitaxel o rosiglitazone), poiché possono avere un effetto più intenso.

L'effetto che viene esercitato sulla caffeina (è un substrato dell'elemento CYP1A2).

Con l'uso di dosi ripetute di A771726, la Cmax e l'AUC medie della sostanza sono diminuite rispettivamente del 18% e del 55%. Da ciò si può concludere che A771726 è in grado di indurre debolmente l'azione del CYP1A2 in condizioni in vivo. Pertanto, le sostanze il cui metabolismo è associato al CYP1A2 (tra cui alosetron con duloxetina, tizanidina e teofillina) devono essere utilizzate con grande cautela, poiché la loro efficacia potrebbe risultarne ridotta.

Effetti sui substrati dell'elemento 3 dell'OATP.

È stato osservato un aumento dei valori medi di Cmax (di 1,43 volte) e AUC (di 1,54) di cefaclor con l'introduzione di dosi ripetute di A771726. Ciò suggerisce che l'elemento A771726 inibisca l'attività di OATP 3 in vivo. Per questo motivo, è necessario usare Leflutab con estrema cautela in combinazione con substrati della sostanza OATP 3 (oltre a cefaclor, questi includono ciprofloxacina, metotrexato con benzilpenicillina, zidovudina con indometacina, cimetidina e ketoprofene, nonché furosemide).

Effetti che si sviluppano in relazione ai substrati della proteina di resistenza del carcinoma mammario BCRP o ai componenti OATP P1B1/B3.

È stato osservato un aumento dei valori medi di Cmax e AUC di rosuvastatina (di 2,65 e 2,51 volte) con la somministrazione ripetuta di porzioni di A771726. Tuttavia, tale aumento non ha causato un effetto significativo sull'attività dell'HMG-CoA reduttasi. In caso di somministrazione concomitante con il farmaco, la dose giornaliera di rosuvastatina non deve superare i 10 mg.

È richiesta cautela anche quando si utilizzano altri agenti BCRP (inclusi sulfasalazina, doxorubicina con metotrexato, daunorubicina e topotecan) e substrati OATP, in particolare quelli che inibiscono l'HMG-CoA reduttasi (inclusi pravastatina con rifampicina, simvastatina e repaglinide con atorvastatina e nateglinide). I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di eccessiva esposizione ai farmaci sopra menzionati e ridurne la dose se necessario.

Effetti sulla contraccezione orale (etinilestradiolo 0,03 mg e levonorgestrel 0,15 mg).

Si osserva un aumento dei valori medi di Cmax e di AUC per etinilestradiolo (di 1,58 e 1,54 volte) e levonorgestrel (di 1,33 e 1,41 volte) con l'uso ripetuto del principio attivo A771726. Sebbene non sia stato rilevato alcun impatto negativo sull'efficacia contraccettiva, è necessario tenere conto del tipo di contraccettivo orale combinato utilizzato.

Effetto relativo al warfarin.

È stata osservata una riduzione del 25% dei valori di picco dell'INR quando A771726 è stato utilizzato in combinazione con warfarin (rispetto al solo warfarin). Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dei livelli di INR con queste combinazioni.

Condizioni di archiviazione

Leflutab deve essere conservato fuori dalla portata dei bambini piccoli, in un contenitore ben chiuso, per evitare l'ingresso di umidità.

Data di scadenza

Leflutab può essere utilizzato entro un periodo di 30 mesi dalla data di fabbricazione del prodotto terapeutico.

Analoghi

L'analogo del farmaco è il farmaco Arava.