Letromara

Letromara è un farmaco antitumorale; contiene la sostanza non steroidea letrozolo, che rallenta l'attività dell'aromatasi (rallentando i processi di biosintesi degli estrogeni).

Quando i tessuti tumorali crescono in base alla quantità di estrogeni, l'eliminazione dell'effetto stimolante associato alla loro attività è un prerequisito per la soppressione della crescita tumorale. In postmenopausa, la formazione di estrogeni si sviluppa principalmente con l'aiuto dell'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (principalmente testosterone con androstenedione) in estradiolo con estrone. Per questo motivo, l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi consente di sopprimere la biosintesi degli estrogeni nei tessuti tumorali e periferici. [ 1 ]

Indicazioni Letromara

Viene utilizzato nelle seguenti situazioni:

• trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormono-positivo (stadio iniziale) in postmenopausa (anche per il trattamento adiuvante prolungato della malattia sopra descritta nelle donne che hanno ricevuto l'uso adiuvante standard di tamoxifene per 5 anni);
• trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormono-dipendente (di natura diffusa) durante la postmenopausa;
• terapia in caso di carcinoma mammario di tipo diffuso in postmenopausa (naturale o indotto artificialmente), in caso di recidiva o progressione della malattia (con uso preliminare di antiestrogeni);
• trattamento neoadiuvante in postmenopausa per carcinoma mammario ormono-positivo HER-2-negativo, nei casi in cui la chemioterapia non è adatta e non è necessario un intervento chirurgico d'urgenza.

Modulo per il rilascio

Il farmaco è prodotto in compresse: 10 pezzi all'interno di una piastra alveolare. All'interno della scatola, 3 piastre di questo tipo.

Farmacodinamica

Il letrozolo inibisce l'azione dell'aromatasi nella sintesi competitiva con una subunità di questo enzima, l'eme dell'emoproteina P 450; di conseguenza, la biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti risulta indebolita.

Nelle donne sane in postmenopausa, una singola dose di letrozolo pari a 0,1, 0,5 o 2,5 mg riduce i valori sierici di estrone ed estradiolo (rispetto ai valori basali) rispettivamente del 75-78% e del 78%. La riduzione massima si osserva dopo 48-78 ore. [ 2 ]

In una forma comune di carcinoma mammario in postmenopausa, la somministrazione giornaliera di 0,1-0,5 mg di letrozolo riduce i livelli plasmatici di estrone con estradiolo e di estrone solfato del 75-95% rispetto ai valori iniziali. L'introduzione di dosi superiori a 0,5 mg porta spesso a valori di estrone con estrone solfato inferiori ai limiti inferiori di sensibilità del metodo utilizzato per la rilevazione degli ormoni. Ciò indica che con l'uso di tali dosi si verifica una soppressione più intensa del legame degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni viene mantenuta durante la terapia in tutte le donne che utilizzano il farmaco.

Farmacocinetica

Assorbimento.

Il letrozolo viene completamente assorbito nel tratto gastrointestinale a un tasso elevato (la biodisponibilità media è del 99,9%). Il cibo riduce leggermente la velocità di assorbimento (il tempo medio per raggiungere il livello ematico Tmax del letrozolo è di 60 minuti se somministrato a stomaco vuoto e di 120 minuti se assunto con il cibo). La Cmax ematica media della sostanza è di 129±20,3 nmol/l dopo somministrazione a stomaco vuoto e di 98,7±18,6 nmol/l dopo somministrazione con il cibo. Allo stesso tempo, il grado di assorbimento del farmaco non cambia.

Si ritiene che piccole variazioni nella velocità di assorbimento non abbiano alcuna rilevanza clinica, consentendo l'assunzione del letrozolo indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Processi di distribuzione.

La sintesi proteica del letrozolo è di circa il 60% (principalmente con l'albumina (55%)). I livelli della sostanza nei globuli rossi sono circa l'80% dei valori plasmatici.

Quando si somministrano 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82% della radioattività plasmatica è dovuta al principio attivo immodificato. Per questo motivo, l'effetto sistemico degli elementi metabolici della sostanza è piuttosto debole.

Il farmaco si distribuisce ampiamente e rapidamente nei tessuti. Il volume di distribuzione stimato alle concentrazioni allo stato stazionario è di circa 1,87±0,47 L/kg.

Processi metabolici ed escrezione.

Una parte significativa del letrozolo è coinvolta nei processi metabolici con la formazione di un elemento metabolico non medicinale, il carbinolo: questo è il principale meccanismo di eliminazione.

La clearance metabolica del farmaco è di 2,1 l/ora, inferiore a quella della circolazione intraepatica (circa 90 l/ora). Si noti che la trasformazione del principio attivo in un componente metabolico avviene con l'ausilio degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 dell'emoproteina P450. La formazione di una piccola quantità di altri elementi metabolici non ancora definiti e, inoltre, l'escrezione della sostanza immodificata con feci e urine hanno scarso effetto sull'eliminazione complessiva di Letromara.

L'emivita terminale prevista dal plasma sanguigno è di circa 2-4 giorni. Con la somministrazione giornaliera di 2,5 mg del farmaco, i suoi valori allo stato stazionario si manifestano in un periodo di 0,5-1,5 mesi (sono circa sette volte superiori al livello osservato con una singola somministrazione di una porzione simile). In questo caso, l'indicatore dello stato stazionario è 1,5-2 volte superiore a quelli stimati dai calcoli basati sui valori osservati dopo la somministrazione di una singola porzione del farmaco. Da ciò si può concludere che con la somministrazione giornaliera della sostanza in una porzione di 2,5 mg, i suoi parametri farmacocinetici diventano leggermente non lineari. Dato che il livello allo stato stazionario del farmaco viene mantenuto a lungo durante la terapia, si può presumere che non si verifichi accumulo di letrozolo.

Indicatori di linearità/non linearità.

Le proprietà farmacocinetiche del letrozolo corrispondono a quelle ottenute dopo la somministrazione di una singola dose orale fino a 10 mg (in dosi comprese tra 0,01 e 30 mg) e anche dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (in un intervallo tra 0,1 e 5 mg).

La somministrazione orale di una singola dose da 30 mg ha determinato un lieve ma proporzionale aumento dell'AUC. Dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg hanno determinato aumenti dell'AUC di circa 3,8 e 12 volte (rispetto ad aumenti di 2,5 e 5 volte con la somministrazione giornaliera di una dose da 1,0 mg).

Ciò ci consente di concludere che la dose giornaliera raccomandata di 2,5 mg potrebbe essere una dose limite, a cui è possibile rilevare la sproporzionalità; tuttavia, nel caso di una dose giornaliera di 5 mg, la sproporzionalità diventa più evidente. La sproporzionalità del dosaggio è molto probabilmente associata alla saturazione dei processi di escrezione metabolica.

I valori di equilibrio vengono osservati dopo 1-2 mesi nel caso di utilizzo di uno qualsiasi dei regimi posologici studiati (nell'intervallo 0,1-5,0 mg al giorno).

Dosaggio e somministrazione

Il farmaco deve essere assunto alla dose giornaliera di 2,5 mg. In caso di trattamento adiuvante (anche prolungato), il ciclo terapeutico deve durare 5 anni o fino alla recidiva della patologia. Nei pazienti con metastasi, il trattamento viene continuato fino a quando i sintomi di progressione della malattia non diventano visibilmente pronunciati. Nella terapia adiuvante, è inoltre necessario considerare le opzioni che prevedono un regime terapeutico sequenziale (somministrazione di letrozolo per un periodo di 2 anni, seguita da un passaggio a tamoxifene per 3 anni).

Nella terapia neoadiuvante, il farmaco viene somministrato per 4-8 mesi per ridurre in modo ottimale le dimensioni del tumore. In caso di scarsa risposta al trattamento, il trattamento con Letromara deve essere interrotto e si deve pianificare un intervento chirurgico o discutere con il paziente le opzioni terapeutiche successive.

Uso nelle donne con disfunzione renale/epatica.

Non sono necessarie modifiche del dosaggio nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata o con compromissione renale (valori di clearance della creatinina superiori a 10 ml al minuto).

L'esperienza con l'uso di farmaci in pazienti con valori di CC <10 ml al minuto o grave disfunzione epatica è molto limitata. Le condizioni di tali pazienti devono essere attentamente monitorate durante la terapia.

Il farmaco viene assunto per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo, poiché ciò non modifica il grado di assorbimento del farmaco.

La dose dimenticata deve essere assunta non appena ci si ricorda di assumerla. Tuttavia, se ciò si verifica poco prima dell'assunzione di una nuova dose (ad esempio, 2-3 ore), la dose precedente deve essere saltata e quella nuova deve essere assunta secondo il regime prescritto. È vietato assumere una dose doppia, poiché in caso di introduzione di una dose giornaliera superiore a 2,5 mg, è stato rilevato un superamento della norma proporzionale di esposizione totale.

• Domanda per i bambini

Il farmaco non è prescritto in pediatria, poiché non sono disponibili informazioni sulla sua efficacia e sicurezza terapeutica in questa fascia d'età. Le informazioni disponibili sull'uso sono molto limitate, motivo per cui è impossibile selezionare le dosi.

Utilizzare Letromara durante la gravidanza

Pazienti in perimenopausa o in età fertile.

Il letrozolo deve essere usato solo nelle donne a cui sia stata diagnosticata in modo attendibile la postmenopausa. Sono stati segnalati casi di aborti spontanei o malformazioni congenite nei neonati quando il letrozolo è stato utilizzato durante la gravidanza.

Date le informazioni relative alla riattivazione della funzione ovarica con letrozolo, anche nelle pazienti con postmenopausa accertata al momento dell'inizio del trattamento, il medico dovrà, se necessario, consigliare alla paziente un metodo contraccettivo affidabile.

Gravidanza.

Considerando l'esperienza d'uso del farmaco, che dimostra situazioni individuali con la comparsa di anomalie congenite (genitali esterni di forma intermedia, nonché fusione delle labbra), si può affermare che il farmaco può causare disturbi congeniti se somministrato durante la gravidanza. Test su animali hanno dimostrato la sua tossicità riproduttiva. Pertanto, il farmaco non è prescritto alle donne in gravidanza.

Periodo di allattamento.

Non ci sono informazioni sulla possibilità che il letrozolo e i suoi componenti metabolici possano essere escreti nel latte materno, pertanto non si può escludere un rischio per il bambino. A tal proposito, Letromar non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Controindicazioni

Principali controindicazioni:

• grave sensibilità al principio attivo o ad altri elementi del farmaco;
• stato endocrino corrispondente al periodo premenopausale;
• pazienti in età fertile.

Effetti collaterali Letromara

Gli effetti collaterali includono:

• Invasioni e infezioni: lesioni del tratto urinario;
• tumori, maligni o benigni, nonché di tipo sconosciuto (compresi polipi e cisti): dolore nella zona del tumore1;
• problemi con la funzionalità del sangue e della linfa: leucopenia;
• disturbi immunitari: reazioni anafilattiche;
• disturbi del regime nutrizionale e dei processi metabolici: anoressia, ipercolesterolemia e aumento dell'appetito;
• problemi di salute mentale: ansia (anche sentirsi nervosi), depressione e irritabilità;
• manifestazioni associate alla NS: sonnolenza, ictus, mal di testa, perdita di memoria e disturbi del gusto, nonché vertigini, insonnia, disestesia (inclusa ipoestesia con parestesia) e sindrome del tunnel carpale;
• disturbi della vista: irritazione della zona oculare, cataratta e visione offuscata;
• disturbi del cuore: tachicardia, palpitazioni1 e casi di ischemia miocardica (incluso peggioramento dell'angina o suo sviluppo, ischemia e infarto del miocardio, nonché angina che richiede intervento chirurgico);
• lesioni del sistema vascolare: embolia polmonare, vampate di calore, tromboflebite (che colpisce anche le vene profonde e superficiali), aumento della pressione sanguigna, infarto cerebrovascolare e trombosi nelle arterie;
• problemi di natura toracica, respiratoria e mediastinica: tosse o dispnea;
• disfunzione gastrointestinale: dolore nella zona addominale, xerostomia, nausea, stitichezza, stomatite1, vomito, diarrea e dispepsia1;
• disturbi della funzione epatobiliare: epatite e aumento dei livelli degli enzimi epatici;
• lesioni dei tessuti sottocutanei e dell'epidermide: prurito, alopecia, necrolisi epidermica tossica, iperidrosi, orticaria, secchezza epidermica, rash (anche maculopapulare, eritematoso, vescicolare e psoriasico), edema di Quincke ed eritema multiforme;
• problemi con il funzionamento dei tessuti connettivi e della struttura muscolo-scheletrica: osteoporosi, dolori muscolari, artrite o artralgia, fratture ossee o dolore nella zona ossea1 e legamentite stenosante;
• disfunzione renale e urinaria: aumento della frequenza della minzione;
• sintomi correlati alle ghiandole mammarie e all'attività riproduttiva: perdite o sanguinamento vaginale e secchezza vaginale, nonché dolore alle ghiandole mammarie;
• disturbi sistemici: edema periferico o generalizzato, sete, aumento della stanchezza (che include malessere e astenia), secchezza delle mucose e aumento della temperatura;
• risultati del test: aumento o perdita di peso.

1esclusivamente nel caso di terapia delle lesioni metastatiche.

Overdose

Esistono dati isolati sullo sviluppo di avvelenamenti con Letromara.

Non esiste un regime terapeutico specifico per il sovradosaggio. Vengono adottate misure sintomatiche e di supporto.

Interazioni con altri farmaci

Il metabolismo del farmaco è parzialmente mediato dal CYP2A6 e dal CYP3A4. Pertanto, l'escrezione totale di letrozolo può essere influenzata da farmaci che agiscono sugli enzimi sopra menzionati. Apparentemente, il metabolismo del letrozolo ha una bassa affinità per il CYP3A4, poiché questo enzima non è saturato a valori 150 volte superiori al livello di letrozolo osservato nel plasma sanguigno allo stato stazionario nel caso di un quadro clinico tipico.

Il tamoxifene, così come altre sostanze antiestrogeniche o farmaci contenenti estrogeni, sono in grado di neutralizzare l'attività terapeutica del letrozolo. Allo stesso tempo, è stato dimostrato che l'associazione del farmaco con il tamoxifene riduce significativamente gli indici plasmatici del primo. È necessario evitare l'uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, estrogeni o altri antagonisti degli estrogeni.

Medicinali che possono aumentare i livelli sierici di letrozolo.

Gli agenti che inibiscono l'azione del CYP3A4 con il CYP2A6 possono indebolire il metabolismo del letrozolo, con conseguente aumento dei suoi valori plasmatici. La somministrazione concomitante di farmaci che inibiscono fortemente tali enzimi (tra i farmaci che inibiscono fortemente il CYP3A4 figurano itraconazolo e ritonavir con ketoconazolo, telitromicina, voriconazolo e claritromicina; tra quelli che agiscono sul CYP2A6 figura il metoxsalene) può aumentare l'esposizione a Letromar. Per questo motivo, le donne che assumono questi farmaci devono utilizzarli con estrema cautela.

Farmaci che possono ridurre i livelli sierici di letrozolo.

Le sostanze che inducono l'effetto del CYP3A4 possono potenziare i processi metabolici dei farmaci, con conseguente riduzione dei livelli plasmatici di letrozolo. L'uso concomitante di farmaci che stimolano l'azione del CYP3A4 (inclusi carbamazepina con fenitoina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) può causare una riduzione dell'esposizione al letrozolo. Per questo motivo, le persone che utilizzano potenti induttori del CYP3A4 devono prestare molta attenzione quando li associano a Letromara. Non ci sono dati su quali farmaci inducano l'attività del CYP2A6.

L'uso di 2,5 mg del farmaco insieme al tamoxifene (20 mg una volta al giorno) ha causato una diminuzione media del livello plasmatico di letrozolo del 38%.

I dati clinici provenienti da studi clinici sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario indicano che gli effetti farmacologici del letrozolo e l'incidenza di eventi avversi non sono aumentati quando il farmaco è stato somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è ancora stato determinato.

Sostanze i cui livelli sistemici e sierici possono essere alterati dall'esposizione al letrozolo.

In vitro, il farmaco inibisce gli isoenzimi dell'emoproteina P450, componenti del CYP2A6, e anche il CYP2C19 (moderatamente), ma il significato clinico di tale reazione è sconosciuto. È necessario combinare il farmaco con molta cautela con sostanze la cui escrezione dipende dall'attività del CYP2C19, che hanno anch'esse un intervallo di tolleranza ristretto (tra cui clopidogrel e fenitoina).

Condizioni di archiviazione

Conservare la Letromara in un luogo fuori dalla portata dei bambini piccoli. La temperatura deve essere mantenuta entro i 25 °C.

Data di scadenza

Letromara può essere utilizzata per un periodo di 4 anni dalla data di vendita del principio attivo terapeutico.

Analoghi

Gli analoghi del farmaco sono Letero, Femara con Araletom, Letrozolo con Lesroy, Letrotera con Etrusil e Letoraip.