Ribomustina

Il cloridrato di bendamustina è un farmaco antitumorale alchilante con attività alchilante bifunzionale.

Indicazioni ribomustina

• Terapia di prima linea per la leucemia linfatica cronica (stadio B e C di Binet) quando la terapia di combinazione con fludarabina è inappropriata.
• Monoterapia per il linfoma non-Hodgkin indolente in caso di progressione della malattia durante o 6 mesi dopo il rituximab o terapia contenente rituximab. - Terapia di prima linea in combinazione con prednisone per il mieloma multiplo (stadio II di Dury-Salmon con progressione o stadio III) in pazienti di età superiore ai 65 anni per i quali il trapianto di cellule staminali è inappropriato e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi utilizzando talidomide o bortezomib.

Modulo per il rilascio

1 flaconcino contiene 25 mg o 100 mg di bendamustina cloridrato;

Eccipiente: mannitolo (E 421).

Polvere per la preparazione di concentrato per la preparazione di soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere bianca di colore microcristallino.

Farmacodinamica

L'effetto antineoplastico e citotossico del cloridrato di bendamustina è dovuto principalmente alla formazione di legami crociati tra le molecole di DNA a singolo e doppio filamento a causa dell'alchilazione. Di conseguenza, la funzione di matrice del DNA e la sua sintesi risultano compromesse.

L'effetto antineoplastico del cloridrato di bendamustina è stato confermato in numerosi studi in vitro su varie linee cellulari tumorali (tumore al seno, carcinoma polmonare non a piccole cellule e a piccole cellule, carcinoma ovarico e vari tipi di leucemia) e in vivo su vari modelli sperimentali di tumori ghiandolari, sarcoma, linfoma, leucemia e carcinoma polmonare a piccole cellule).

Il profilo di attività del cloridrato di bendamustina era evidente nelle cellule tumorali umane e differiva da quello di altri agenti alchilanti.

Il cloridrato di bendamustina non mostra alcuna o solo una lieve resistenza crociata nelle linee cellulari tumorali umane con diversi meccanismi di resistenza, il che è dovuto almeno in parte alle interazioni con il DNA che durano più a lungo rispetto ad altri agenti alchilanti. Inoltre, studi clinici hanno dimostrato che non esiste una resistenza crociata completa tra bendamustina e antracicline, agenti alchilanti o rituximab. Tuttavia, un piccolo numero di pazienti

Farmacocinetica

Distribuzione

L'emivita nella fase 1 (t½) dopo infusione endovenosa di 30 minuti di bendamustina alla dose di 120 mg/m² di superficie corporea è stata di 28,2 minuti. Dopo infusione endovenosa del farmaco per 30 minuti, il volume centrale di distribuzione è stato di 19,3 L. Dopo somministrazione in bolo del farmaco all'equilibrio, il volume di distribuzione è stato di 15,8-20,5 L.

Oltre il 95% del principio attivo si lega alle proteine plasmatiche del sangue (principalmente all'albumina).

Metabolismo

Il cloridrato di bendamustina viene metabolizzato principalmente nel fegato. La principale via di escrezione del cloridrato di bendamustina dall'organismo è la sua idrolisi a formare monoidrossi- e diidrossibendamustina. L'isoenzima CYP 1A2 del citocromo P450 è coinvolto nella formazione di N-desmetilbendamustina e del metabolita gamma-idrossibendamustina nel fegato. Altre vie metaboliche significative della bendamustina includono il legame al glutatione. In vitro, la bendamustina non inibisce CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP ZA4.

Escrezione

La clearance totale media dopo un'infusione di 30 minuti del farmaco a 12 soggetti alla dose di 120 mg/m² è stata di 639,4 mL/min. Circa il 20% della dose somministrata è stata escreta con le urine entro 24 ore.

La bendamustina immodificata escreta per via urinaria e i suoi metaboliti sono distribuiti in ordine decrescente come segue: monoidrossibendamustina > bendamustina > diidrossibendamustina > metabolita ossidato > N-desmetilbendamustina.

I metaboliti polari vengono escreti prevalentemente con la bile.

Farmacocinetica nella disfunzione epatica

Nei pazienti con coinvolgimento di organi tumorali/metastatici del 30-70% e una leggera diminuzione della funzionalità epatica (bilirubina sierica < 1,2 mg/dL) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica e renale normale, non sono state osservate differenze significative nei valori: concentrazione plasmatica massima di Bendamustina (C mah ), tempo per raggiungere la concentrazione ematica massima (t mah ), area sotto la curva farmacocinetica (AUC), emivita della fase beta (t 1/2β ), volume di distribuzione, clearance ed escrezione.

Farmacocinetica nella disfunzione renale

Nei pazienti con clearance della creatinina > 10 mL/min (inclusi i pazienti sottoposti a dialisi) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica e renale normale, non sono state riscontrate differenze significative in: fase beta (t 1/2β ), volume di distribuzione ed escrezione.

Pazienti anziani

Gli studi di farmacocinetica hanno incluso pazienti fino a 84 anni di età. Il fattore Bic non ha effetti significativi sulla farmacocinetica della bendamustina cloridrato.

Dosaggio e somministrazione

Progettato per essere somministrato in 30-60 minuti.

La ribomustina deve essere utilizzata solo sotto la supervisione di un medico esperto in terapia antitumorale. Durante il trattamento con il farmaco, è necessario seguire scrupolosamente le istruzioni per l'uso.

La soppressione della funzionalità del midollo osseo è associata a un aumento della tossicità ematologica della chemioterapia. Il trattamento con il farmaco non deve essere iniziato se la conta leucocitaria nel sangue periferico è <3×109/L e/o la conta piastrinica è <75×109/L (vedere paragrafo "Controindicazioni").

Monoterapia per la leucemia linfatica cronica

La ribomustina viene somministrata alla dose di 100 mg/m 2 nei giorni 1 e 2 del ciclo; il ciclo viene ripetuto ogni 4 settimane.

Monoterapia del linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al rituximab.

La ribomustina viene somministrata alla dose di 120 mg/m 2 nei giorni 1 e 2 del ciclo; il ciclo viene ripetuto ogni 3 settimane.

Mieloma multiplo

La ribomustina viene utilizzata alla dose di 120-150 mg/m 2 il 1° e il 2° giorno del ciclo, alla dose di 60 mg/m 2 al giorno dal 1° al 4° giorno del ciclo con prednisolone per via endovenosa o orale; il ciclo viene ripetuto ogni 4 settimane.

Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto se la conta dei leucociti nel sangue periferico è <3×109 / L e/o la conta delle piastrine <75×109 / L. Il trattamento può essere continuato se la conta dei leucociti sale a >4×109 / L e la conta delle piastrine >100×109 / L.

La riduzione di leucociti, neutrofili e piastrine si osserva generalmente dopo 14-20 giorni, con recupero dopo 3-5 settimane. Durante la terapia si raccomanda di monitorare l'emocromo (vedere la sezione "Peculiarità d'uso").

In caso di tossicità non ematologica, la riduzione della dose deve essere basata sul peggioramento dei criteri generali di tossicità durante il ciclo di trattamento preliminare. Si raccomanda di ridurre la dose del 50% al livello 3 dei criteri generali di tossicità e di interrompere il farmaco al livello 4 dei criteri generali di tossicità.

Se necessario, la riduzione della dose deve essere effettuata individualmente il 1° e il 2° giorno del ciclo di trattamento.

Uso nei pazienti con funzionalità epatica compromessa

Sulla base dei dati farmacocinetici, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità epatica moderatamente ridotta (livello di bilirubina sierica < 1,2 mg/dL).

Si raccomanda una riduzione del dosaggio del 30% nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2-3 mg/dL). Non sono disponibili dati sull'uso in pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina sierica > 3 mg/dL) (vedere Controindicazioni).

Uso in pazienti con funzionalità renale compromessa

Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 mL/min. L'esperienza d'uso nei pazienti con grave compromissione renale è limitata.

Raccomandazioni per la preparazione della soluzione per infusione.

Durante la preparazione della soluzione, proteggere gli organi respiratori, la pelle e le mucose del personale medico (indossare guanti e indumenti protettivi). In caso di contatto con la pelle e le mucose, è necessario lavarle con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, sciacquare con soluzione fisiologica salina. Se possibile, si raccomanda di utilizzare dispositivi di protezione individuale monouso con superficie assorbente impermeabile. Le donne in gravidanza non devono diluire i citostatici.

Per preparare la soluzione, il contenuto di una fiala di Ribomustina viene sciolto in acqua per preparazioni iniettabili come indicato di seguito:

• In una fiala contenente 25 mg di bendamustina cloridrato, aggiungere 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, dopodiché la fiala viene agitata;
• Aggiungere 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili a una fiala contenente 100 mg di bendamustina cloridrato, quindi agitare la fiala.

Subito dopo aver ottenuto una soluzione limpida (solitamente dopo 5-10 minuti), la dose totale di Ribomustina viene diluita con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e il volume finale della soluzione dovrebbe essere di circa 500 ml.

La ribomustina può essere diluita solo con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%; non devono essere utilizzate altre soluzioni iniettabili.

Devono essere rispettate le regole di asepsi.

Bambini

La ribomustina non viene utilizzata nei bambini a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza del farmaco.

Controindicazioni

Ipersensibilità al cloridrato di bendamustina e/o al mannitolo; periodo di allattamento; grave insufficienza epatica (livello di bilirubina > 3,0 mg/dL); ittero; grave soppressione del midollo osseo e marcate alterazioni del numero di elementi formanti nel sangue (diminuzione del numero di leucociti fino a <3×109 /L e/o piastrine <75×109 /L); intervento chirurgico meno di 30 giorni prima del trattamento; infezioni, in particolare quelle accompagnate da leucopenia; periodo di vaccinazione contro la febbre gialla

Effetti collaterali ribomustina

Le reazioni avverse più comuni con il cloridrato di bendamustina sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, trombocitopenia), tossicità cutanea (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre) e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito).

Classe /sistema/organizzazione di MedDRA	Molto spesso. ≥ 1/10	Spesso ≥ 1/100 a < 1/10	Raramente ≥ 1/1000 A < 1/100	Raramente ≥ 1/10.000 a < 1/1000	Molto raro < 1/10000	Frequenza sconosciuta (non può essere stimata dai dati disponibili)
Infezioni e infestazioni	Infezione da NOS. Incluse le infezioni opportunistiche (ad esempio, herpes zoster, citomegalovirus, epatite B)	Pneumo-cistico Polmonite	Sepsi	Polmonite atipica primaria
Una nuova formazione di dobro- Qualitativo, maligno	Sindrome da lisi tumorale	Sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta
Sistema sanguigno e linfatico	Leucopenia NOS*, trombocitopenia, linfopenia	Sanguinamento, anemia, Neutropenia	Pancitopenia	Sconfitta Midollo osseo	Emolisi
Sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità NOS*	Reazione anafilattica, reazione anafilattoide	Shock anafilattico
Sistema nervoso	Mal di testa	Insonnia, Vertigini	Sonnolenza, Afonia	Disturbi del gusto, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, disturbi neurologici, atassia, encefalite
Dal lato del cuore	Disturbi funzionali cardiaci come palpitazioni, angina pectoris, aritmie	Versamento pericardico, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca	Tachicardia	Fibrillazione atriale
Vascolare	Ipotensione, ipertensione.	Circolazione acuta Insufficienza vascolare	Flebite
Apparato respiratorio, torace e organi mediastinici.	Disfunzione polmonare	Fibrosi polmonare
Disturbi del tratto gastrointestinale	Nausea, blu- Albero	Diarrea, stitichezza, stomatite	Esofagite emorragica, emorragia gastrointestinale.
Pelle e tessuto sottocutaneo	Alopecia, Disturbi della pelle NAS.	Eritema, dermatite, prurito, rash maculopapu-lesionale, iperidrosi	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)*
Disturbi dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Amenorrea	Infertilità
Disturbi epatobiliari	Insufficienza epatica
Patologie sistemiche e patologie del sito di somministrazione	Infiammazione delle mucose, Debolezza, piressia.	Dolore, febbre, disidratazione, anoressia.	Insufficienza poliorgano
Test di laboratorio	Diminuzione dell'emoglobina, aumento della creatinina e dell'urea	Aumento dell'alanina aminotransferasi/ Aspartato-aminotransferasi, fosfatasi alcalina, livello di bilirubina, ipopotassiemia
Disturbi renali e genitourinari	Insufficienza renale

NOS - Non altrimenti specificato.

* terapia di combinazione con rituximab.

Sono stati segnalati casi isolati di orticaria, irritazione locale e tromboflebite, necrosi dei tessuti molli a seguito di somministrazione accidentale fuori dal vaso, pancitopenia, riattivazione del virus dell'epatite B, sindrome da lisi tumorale e anafilassi.

Il rischio di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta è aumentato nei pazienti trattati con agenti alchilanti (inclusa la bendamustina). La comparsa di tumori secondari può svilupparsi diversi anni dopo l'interruzione della chemioterapia.

Overdose

La dose massima tollerata è stata di 280 mg/m² di Ribomustina per infusione di 30 minuti una volta ogni 3 settimane.

Gli eventi cardiaci che rientravano nei criteri generali di tossicità di grado 2 si sono manifestati tramite alterazioni ischemiche all'ECG e sono stati valutati come borderline correlati alla dose.

In un ulteriore studio con un'infusione di Ribomustina di 30 minuti nei giorni 1 e 2 del ciclo ogni tre settimane, la dose massima tollerata è stata di 180 mg/m². La tossicità dose-limitante è stata la trombocitopenia di grado 4. La tossicità cardiaca non è stata una tossicità dose-limitante in questo regime di trattamento.

In caso di sovradosaggio è possibile un aumento delle manifestazioni di reazioni avverse.

Misure terapeutiche

Non esiste un antidoto specifico. Per correggere gli effetti collaterali ematologici, possono essere necessari il trapianto di midollo osseo e la terapia trasfusionale (piastrine, eritrociti) o l'uso di fattori di crescita ematologici. La bendamustina cloridrato o i suoi metaboliti vengono eliminati in modo insignificante durante la dialisi.

Interazioni con altri farmaci

Non sono stati effettuati studi in vivo.

L'uso concomitante di Ribomustina con agenti mielosoppressori può potenziare l'effetto di Ribomustina e/o di farmaci che agiscono sul midollo osseo. La somministrazione di qualsiasi trattamento che indebolisca le condizioni generali del paziente o sopprima la funzionalità del midollo osseo può aumentare gli effetti tossici di Ribomustina.

L'uso concomitante di Ribomustina con ciclosporina o tacrolimus può provocare una significativa immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.

I citostatici possono ridurre la produzione di anticorpi dopo la vaccinazione con vaccini vivi e aumentare il rischio di infezione, che può essere fatale. Il rischio è maggiore nei pazienti con sistema immunitario indebolito a causa di una patologia sottostante.

La bendamustina è metabolizzata dall'isoenzima CYP 1A2 del citocromo P450 (vedere la sezione Farmacocinetica). Pertanto, esiste una potenziale interazione con gli inibitori del CYP 1A2 come fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir e cimetidina.

Condizioni di archiviazione

Conservare in luogo protetto dalla luce a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Istruzioni speciali

Mielosoppressione

I pazienti che assumono bendamustina possono sviluppare mielosoppressione, pertanto è necessario monitorare i livelli di leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili almeno una volta alla settimana. Il trattamento con Ribomustina può essere continuato se si verificano i seguenti indicatori: leucociti >4×109/L e piastrine >100×109/L.

Infezioni

Sono state segnalate infezioni con esiti gravi o fatali con bendamustina, tra cui infezioni batteriche (polmonite e sepsi) e infezioni causate da microrganismi opportunisti (infezioni opportunistiche), come polmonite da Pneumocystis, varicella zoster e citomegalovirus. Dopo l'uso di bendamustina, principalmente in combinazione con rituximab o obinutuzumab, sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi fatali.

Il trattamento con bendamustina cloridrato può causare linfocitopenia prolungata (< 600/μL) e riduzione delle cellule T CD4-positive (cellule T helper) (< 200/μL) per almeno 7-9 mesi dopo il completamento del trattamento. La linfocitopenia e la riduzione del numero di cellule T CD4-positive sembrano essere più pronunciate quando la bendamustina viene utilizzata in combinazione con rituximab. I pazienti con leucopenia e bassa conta delle cellule T CD4-positive indotta dall'uso di bendamustina sono più suscettibili allo sviluppo di infezioni (opportunistiche). Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per sintomi di difficoltà respiratoria durante il trattamento. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente qualsiasi nuovo segno di infezione, inclusi febbre o sintomi respiratori. In caso di segni di infezioni (opportunistiche), si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bendamustina cloridrato.

Quando si effettua una diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento, è necessario valutare la presenza di leucoencefalopatia multifocale progressiva. In caso di sospetta leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), è necessario eseguire test diagnostici appropriati e interrompere la somministrazione di bendamustina fino a quando non venga esclusa la presenza di PML.

Riattivazione dell'epatite B

La riattivazione dell'epatite B nei pazienti con decorso cronico della malattia si verifica dopo il trattamento con bendamustina cloridrato. In alcuni casi è stata osservata insufficienza epatica acuta, anche con esito fatale. Prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato, i pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti con risultati positivi al test per l'epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e i pazienti con risultati positivi all'infezione da HBV durante il trattamento devono consultare un medico (epatologo). I portatori di HBV che necessitano di trattamento con bendamustina cloridrato devono essere attentamente monitorati per i sintomi delle manifestazioni attive dell'infezione da HBV durante l'intero ciclo di terapia e per diversi mesi dopo la fine della terapia.

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee, tra cui rash, reazioni cutanee tossiche ed esantema bolloso. In associazione all'uso di bendamustina cloridrato, sono stati segnalati sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e sintomi sistemici (sindrome DRESS), talvolta con esito fatale.

Si sono verificate alcune reazioni quando la bendamustina cloridrato è stata utilizzata in combinazione con altri agenti antitumorali, pertanto la relazione causale non può essere stabilita con certezza. Le reazioni cutanee che si sono verificate possono peggiorare con il proseguimento del trattamento e le loro manifestazioni possono peggiorare. Se le reazioni cutanee peggiorano, la ribomostina deve essere sospesa. In caso di reazioni cutanee gravi, quando si sospetta una relazione causale con la bendamustina, l'uso del farmaco deve essere interrotto.

Disturbi cardiaci

Durante il trattamento con bendamustina cloridrato, i pazienti affetti da patologie cardiache devono sottoporsi a monitoraggio dei livelli di potassio nel sangue e utilizzare preparati a base di potassio se i livelli di potassio sono < 3,5 mmol/L; inoltre, deve essere eseguito un monitoraggio elettrocardiografico.

Sono stati segnalati casi fatali di infarto miocardico e insufficienza cardiaca durante il trattamento con bendamustina. I pazienti con cardiopatia o con anamnesi di cardiopatia devono essere attentamente monitorati.

Nausea, vomito

Per il trattamento sintomatico della nausea e del vomito si devono usare farmaci antiemetici.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale (TLS) è stata segnalata in studi clinici. Di solito si verifica entro 48 ore dalla prima dose del farmaco e, in assenza di trattamento, può portare a OPN e decesso. Prima della terapia, si adottano misure profilattiche come un'adeguata idratazione, un attento monitoraggio degli esami ematochimici (in particolare dei livelli di potassio e acido urico) e l'uso di agenti ipouricemici (allopurinolo e razburicase).

Sono stati segnalati diversi casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica con l'uso concomitante di bendamustina e allopurinolo.

Anafilassi

Reazioni all'infusione di bendamustina si sono verificate frequentemente negli studi clinici. I sintomi erano generalmente lievi e includevano febbre, brividi, prurito ed eruzione cutanea. Raramente, si sono verificate gravi reazioni anafilattiche e anafilattoidi. Dopo il primo ciclo di terapia, i pazienti devono essere interrogati sulla loro storia di sintomi caratteristici delle reazioni all'infusione. Per i pazienti con una storia di reazioni all'infusione, devono essere prese in considerazione misure per prevenire tali reazioni, incluso l'uso di antistaminici, antipiretici e corticosteroidi.

Ai pazienti che hanno manifestato reazioni allergiche di grado III o superiore il farmaco non deve essere nuovamente prescritto.

Cancro della pelle non melanoma

Negli studi clinici, è stato osservato un aumento del rischio di tumori cutanei non melanoma (basaloma e carcinoma squamocellulare) nei pazienti sottoposti a terapia a base di bendamustina. Si raccomandano controlli periodici della pelle a tutti i pazienti, in particolare a quelli con fattori di rischio per i tumori cutanei.

Contraccezione

La bendamustina cloridrato ha effetti teratogeni e mutageni. Le donne devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento. Ai pazienti di sesso maschile si consiglia di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 6 mesi dopo l'assunzione del farmaco. Prima del trattamento con bendamustina cloridrato, si raccomanda di valutare la conservazione dello sperma a causa della possibilità di infertilità irreversibile.

Stravaso

In caso di stravaso, l'infusione deve essere interrotta immediatamente. Dopo una breve aspirazione, l'ago deve essere estratto. La zona dello stravaso deve essere raffreddata; sollevare il braccio interessato. L'uso di corticosteroidi, così come il trattamento adiuvante, non produce miglioramenti significativi.

Da usare durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull'uso di Ribomustina in gravidanza. Negli studi preclinici, la bendamustina ha effetti embrio/fetotossici, teratogeni e genotossici. Il farmaco non deve essere prescritto alle donne in gravidanza, se non per indicazioni vitali. La donna deve essere informata del potenziale rischio per il feto. È necessaria una consulenza genetica in caso di gravidanza durante il trattamento.

Contraccezione

Si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci prima e durante il trattamento.

Si consiglia ai pazienti di sesso maschile di evitare la paternità durante la terapia e per 6 mesi dopo l'assunzione del farmaco. Data la possibilità di infertilità irreversibile, si raccomanda la conservazione dello sperma prima del trattamento con bendamustina cloridrato.

Allattamento al seno

Non è noto se la bendamustina passi nel latte materno, pertanto la somministrazione di bendamustina cloridrato durante l'allattamento è controindicata (vedere paragrafo "Controindicazioni"). Qualora si rendesse necessario l'uso di bendamustina cloridrato durante l'allattamento, l'allattamento deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione durante la guida di mezzi di trasporto a motore o di altri meccanismi

La ribomustina ha un effetto significativo sulla capacità di guidare un'auto e su altri meccanismi.

Durante il trattamento con Rybomustine sono stati segnalati casi di atassia, neuropatia periferica e sonnolenza (vedere paragrafo "Reazioni avverse"). I pazienti devono essere avvertiti che, qualora si verifichino tali reazioni, devono evitare di guidare veicoli o di lavorare con altri mezzi.

Data di scadenza

3 anni.