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Gli esperimenti mostrano come le cellule tumorali evitano la fame e la morte per chemioterapia
Ultima recensione: 02.07.2025
Esperimenti di laboratorio sulle cellule tumorali hanno rivelato due meccanismi chiave che consentono ai tumori di eludere i farmaci progettati per ucciderli bloccandone il metabolismo.
La chemioterapia, pur essendo efficace nel trattamento del cancro e nel prolungare la sopravvivenza dei pazienti, spesso perde la sua efficacia a causa della capacità delle cellule tumorali di riprogrammare i propri processi metabolici per sopravvivere. Molti farmaci antimetaboliti agiscono interrompendo processi essenziali per la crescita e la sopravvivenza del tumore, come la sintesi delle pirimidine, le molecole che costituiscono la base dei nucleotidi dell'RNA e del DNA.
Risultati chiave dello studio
Meccanismo d'azione del farmaco e di evasione del tumore
- I farmaci utilizzati nello studio (raltitrexed, PALA, brequinar) bloccano la sintesi delle pirimidine, portando all'esaurimento delle loro riserve nella cellula e, infine, all'apoptosi (morte cellulare programmata).
- Tuttavia, in un ambiente a basso contenuto di glucosio (microambiente tumorale), le cellule tumorali rallentano l'utilizzo delle riserve di pirimidine disponibili. Questo rallentamento impedisce alla chemioterapia di funzionare efficacemente, poiché le riserve di pirimidine esaurite sono necessarie per innescare la morte cellulare.
Gli effetti dei bassi livelli di glucosio
- Bassi livelli di glucosio interferiscono con l'attivazione delle proteine BAX e BAK, che innescano l'apoptosi distruggendo i mitocondri della cellula.
- La diminuzione dei livelli di glucosio rallenta anche la conversione di una forma di pirimidine (UTP) in un'altra necessaria per i processi cellulari (UDP-glucosio).
Geni critici per la sopravvivenza
- Un'analisi di 3.000 geni associati al metabolismo cellulare ha scoperto che la maggior parte di essi è coinvolta nella sintesi delle pirimidine, confermando che questo percorso metabolico è fondamentale per la sopravvivenza delle cellule tumorali in condizioni di bassi livelli di glucosio.
Significato pratico
Lo studio fa luce sui meccanismi attraverso i quali le cellule tumorali sopravvivono in condizioni avverse e apre prospettive per nuovi approcci terapeutici:
Sviluppo di nuove combinazioni chemioterapiche:
i farmaci del futuro potrebbero "ingannare" le cellule tumorali inducendole a comportarsi come farebbero in un normale ambiente ricco di glucosio, rendendo il trattamento più efficace.Diagnostica e prognosi:
la capacità di sviluppare test per determinare come il tumore di un particolare paziente risponde a condizioni di bassi livelli di glucosio aiuterà a personalizzare il trattamento.Ricerca su percorsi metabolici alternativi:
bloccare ulteriori vie metaboliche nelle cellule tumorali per indurre l'apoptosi. In particolare, gli inibitori di Chk-1 e ATR rappresentano strade promettenti, sebbene la tollerabilità da parte dei pazienti rimanga un limite.
Prossimi passi
I ricercatori intendono continuare a studiare altre vie metaboliche e il meccanismo con cui l'apoptosi viene innescata in condizioni di bassi livelli di glucosio per identificare ulteriori bersagli per la chemioterapia. Ciò potrebbe migliorare significativamente i risultati del trattamento e ampliare le possibilità di combattere le forme di cancro resistenti.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Metabolism.