Gli scienziati hanno scoperto i principali cambiamenti biologici legati all'età, tra i 40 e i 60 anni.

In un recente studio pubblicato su Nature Aging, ricercatori di Singapore e degli Stati Uniti hanno condotto un'analisi completa di profilazione longitudinale di coorte (n=108) utilizzando tecniche multi-omiche all'avanguardia per identificare le dinamiche non lineari dell'invecchiamento umano. La coorte dello studio includeva residenti in California di età compresa tra 25 e 75 anni, seguiti per un massimo di 6,8 anni (mediana 1,7 anni).

Lo studio ha rilevato che solo il 6,6% dei marcatori molecolari mostrava cambiamenti lineari con l'età, mentre una percentuale significativa – l'81% – mostrava andamenti non lineari, evidenziando la complessità del processo di invecchiamento. L'analisi dei marcatori molecolari ha rivelato che l'invecchiamento umano non è un processo lineare, con drammatiche interruzioni in alcuni percorsi biologici osservati intorno ai 44 e ai 60 anni di età, come il metabolismo dell'alcol e dei lipidi a 40 anni e il metabolismo dei carboidrati e la regolazione immunitaria a 60 anni. Questi risultati forniscono una visione senza precedenti dei percorsi biologici e molecolari associati all'invecchiamento umano e rappresentano un significativo passo avanti nell'identificazione di interventi terapeutici contro le malattie croniche legate all'età.

L'invecchiamento è definito come il declino delle funzioni fisiologiche associato all'età, che a sua volta è associato al rischio e allo sviluppo di malattie croniche quali diabete, neurodegenerazione, cancro e malattie cardiovascolari.

Studi recenti che utilizzano moderne tecnologie omiche ad alto rendimento basate su sistemi dimostrano che, contrariamente a quanto si pensava in precedenza, l'invecchiamento non è un processo lineare. Lo studio ha utilizzato trascrittomica, proteomica, metabolomica e analisi del microbioma per esplorare la complessità dell'invecchiamento a livello molecolare. Alcune soglie di età possono fungere da momenti chiave corrispondenti a significativi cambiamenti non lineari nel metabolismo e nei profili molecolari. Ad esempio, le malattie neurodegenerative e le malattie cardiovascolari mostrano picchi significativi di prevalenza nella popolazione intorno ai 40 e ai 60 anni.

Nonostante queste conoscenze relativamente nuove, la letteratura si è finora concentrata sulla biologia dell'invecchiamento, partendo dal presupposto che si tratti di un processo lineare. Questo approccio potrebbe aver oscurato le conoscenze meccanicistiche necessarie per sviluppare interventi terapeutici contro le malattie legate all'età, ostacolando il raggiungimento di un prolungamento della durata della vita e della salute umana in età avanzata.

L'obiettivo di questo studio era colmare questa lacuna nella letteratura utilizzando una serie di metodi di profilazione multi-omica approfondita per esaminare specifici cambiamenti nei percorsi biologici e molecolari associati a diverse fasce d'età degli adulti. Lo studio è stato condotto su una coorte di volontari adulti sani provenienti dalla California, Stati Uniti, di età compresa tra 25 e 75 anni. I partecipanti erano idonei allo studio senza una storia clinica di malattie croniche come anemia, malattie cardiovascolari, cancro, disturbi psichiatrici o chirurgia bariatrica.

Durante la raccolta dei dati basali, sono stati eseguiti un test di soppressione insulinica modificato, un test della glicemia a digiuno e un test dell'emoglobina glicata (HbA1C) per determinare la resistenza all'insulina, il diabete e i livelli medi di glucosio nei partecipanti. Inoltre, l'indice di massa corporea (BMI) dei partecipanti è stato registrato all'ingresso nello studio e al follow-up.

Lo studio ha incluso 108 partecipanti (51,9% donne) di età compresa tra 25 e 75 anni (mediana 55,7). I partecipanti hanno fornito campioni per i dati multi-omici ogni 3-6 mesi (il follow-up mediano è stato di 1,7 anni, massimo 6,8 anni). Questa rigorosa analisi longitudinale ha permesso ai ricercatori di catturare i cambiamenti molecolari sia lineari che non lineari associati all'invecchiamento. I risultati multi-omici hanno evidenziato l'importanza degli approcci non lineari per caratterizzare l'invecchiamento biologico, mostrando che delle molecole esaminate, solo il 6,6% ha mostrato cambiamenti lineari associati all'età, mentre l'81% ha mostrato modelli non lineari.

Questi modelli molecolari sono risultati notevolmente coerenti in tutti e sette gli studi multi-omici, suggerendo profonde implicazioni biologiche. Un approccio di clustering di traiettorie, utilizzato per raggruppare le molecole in base alla loro similarità temporale, ha rivelato la presenza di tre cluster distinti (cluster 5, 2 e 4).

Il primo gruppo includeva un modulo di trascrittomica correlato all'mRNA e all'autofagia, che mostrava un forte aumento intorno ai 60 anni. Questo percorso mantiene l'omeostasi cellulare e dimostra un aumento del rischio di malattie associate all'invecchiamento. Il secondo gruppo includeva il percorso del metabolismo della fenilalanina, che comprendeva i livelli di glucosio sierico/plasmatico e i livelli di azoto ureico nel sangue, che aumentano significativamente intorno ai 60 anni, indicando un declino della funzionalità renale e un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Il terzo gruppo includeva percorsi correlati al metabolismo della caffeina e alla biosintesi degli acidi grassi insaturi, importanti per la salute cardiovascolare.

Per comprendere meglio i picchi di disregolazione del microbioma e delle molecole durante l'invecchiamento, i ricercatori hanno utilizzato un algoritmo di analisi a finestra scorrevole di espressione differenziale modificato (DE-SWAN). I risultati dell'analisi evidenziano la presenza di due picchi distinti (creste) corrispondenti alle età intorno ai 40 e ai 60 anni, un dato coerente in tutti i profili multi-omici (in particolare proteomici). I moduli del primo picco erano strettamente associati al metabolismo dell'alcol e dei lipidi, mentre i moduli del secondo picco erano associati a disturbi del sistema immunitario, funzionalità renale e metabolismo dei carboidrati.

Il presente studio evidenzia la natura altamente non lineare dei processi biologici e molecolari associati all'invecchiamento umano, come dimostrato in sette diversi studi multi-omici. Lo studio è degno di nota in quanto identifica ulteriormente modelli specifici nel processo di invecchiamento che aumentano bruscamente intorno ai 40 e ai 60 anni, corrispondenti a una disregolazione biologicamente significativa del metabolismo dell'alcol e dei lipidi (a 40 anni) e a disfunzioni immunitarie, della funzionalità renale e del metabolismo dei carboidrati (a 60 anni).

Questi preziosi dati multi-omici e il relativo approccio forniscono una comprensione più approfondita dei complessi processi dell'invecchiamento, il che, a nostro avviso, aggiunge valore alla ricerca esistente. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per convalidare e ampliare questi risultati, magari utilizzando coorti più ampie per cogliere appieno la complessità dell'invecchiamento.