Gli scienziati hanno scoperto una nuova importante causa della malattia infiammatoria intestinale

Gli scienziati del Francis Crick Institute di Londra hanno identificato un meccanismo genetico alla base dello sviluppo delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) e di altre patologie autoimmuni o infiammatorie, e hanno individuato farmaci esistenti in grado di agire su questo percorso.

Precedenti studi di associazione genomica su larga scala per le malattie infiammatorie intestinali (IBD) e diverse altre malattie infiammatorie e autoimmuni avevano identificato varianti in una specifica regione del genoma associata a queste condizioni. Il loro ruolo in queste patologie non era chiaro perché questa parte del genoma era un "deserto genico", contenente tratti di DNA non codificanti. Lì, hanno trovato un tratto di DNA che aumentava la quantità di proteine prodotte dai geni vicini; questo enhancer era tradotto solo nei macrofagi, cellule immunitarie con una funzione importante nelle IBD.

In sostanza, ha aumentato l'attività di un gene chiamato ETS2, un gene piuttosto lontano da quel tratto di DNA che gli scienziati avevano scoperto essere necessario per quasi tutte le funzioni infiammatorie dei macrofagi, comprese diverse che contribuiscono direttamente al danno tissutale nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD). L'aumento dell'attività di ETS2 nei macrofagi li faceva apparire come cellule infiammatorie nei pazienti con IBD.

I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature.

Non esistono farmaci che bloccano direttamente l'ETS2, ma i ricercatori hanno scoperto che gli inibitori di MEK (farmaci che possono essere utilizzati per curare il cancro) hanno preso di mira altre parti del percorso e hanno ridotto l'infiammazione nei macrofagi e nei campioni intestinali dei pazienti affetti da IBD.

Questa scoperta potrebbe aiutare a identificare farmaci e bersagli per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), un problema che in passato è stato difficile da risolvere.

Come funziona la MICI nel sistema immunitario? La malattia infiammatoria intestinale (MICI), che include la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, causa infiammazione del tratto digerente, causando una varietà di sintomi, tra cui dolore, diarrea e, meno comunemente, stitichezza, perdita di peso e difficoltà ad assorbire i nutrienti. Si stima che 6 milioni di persone in tutto il mondo soffrano di MICI e circa 3 milioni di persone negli Stati Uniti ne soffrano, secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC). La causa sottostante non è stata determinata, ma recenti ricerche suggeriscono un legame tra genetica, dieta e microbiota intestinale che potrebbe portare allo sviluppo della MICI.

Solo circa il 10% dei farmaci per queste malattie infiammatorie o autoimmuni che entrano in fase di sviluppo clinico sono pienamente approvati per il trattamento, il che, secondo i ricercatori che hanno redatto lo studio, riflette una scarsa comprensione del funzionamento di queste patologie. Questo ha spinto la loro ricerca a indagare su come i percorsi genetici possano contribuire allo sviluppo di queste patologie.

Ruslan Medzhitov, PhD, professore di immunobiologia presso la Yale School of Medicine, ha dichiarato al Medical News Today che le scoperte dei ricercatori rappresentano un passo avanti molto importante nell'identificazione e nel trattamento delle varianti genetiche che possono causare le malattie infiammatorie intestinali (IBD) e altri problemi di salute.

"Gli studi che cercano associazioni genetiche con una particolare malattia spesso trovano segnali (varianti genomiche) che non corrispondono ad alcun gene specifico. Questo rende molto difficile capire come queste varianti influenzino lo sviluppo della malattia. In questo caso, una tale variante genetica era associata a un'area del genoma in cui un lungo tratto di DNA è privo di geni (il cosiddetto "deserto genico")", ha affermato Medzhitov.

In questo studio, gli scienziati sono riusciti a scoprire che questa variante genetica, nota per essere associata a un aumentato rischio di malattie infiammatorie intestinali (MICI), colpiva una regione del DNA che controllava l'espressione di un gene (chiamato ETS2) situato lontano dalla variante. Questa è la prima importante scoperta: collegare una mutazione "anonima" a un gene specifico. In secondo luogo, hanno dimostrato che una maggiore espressione di ETS2 nei macrofagi ne promuove le funzioni infiammatorie, il che spiega come contribuisca allo sviluppo delle MICI. - Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, ingegnere genetico presso il London Institute of Regeneration, ha dichiarato al Medical News Today che, sebbene lo studio rappresenti un passo avanti nella comprensione del funzionamento delle malattie infiammatorie o autoimmuni, sono necessari studi più ampi per valutare i risultati.

"Lo studio evidenzia un ruolo significativo del gene ETS2 nella mediazione dell'infiammazione nei macrofagi, in particolare nel contesto delle malattie infiammatorie intestinali (MICI). Identificando uno specifico enhancer nel gene desert che regola ETS2, lo studio fornisce una comprensione più approfondita di come le variazioni genetiche possano contribuire alle condizioni infiammatorie croniche", ha affermato Junluishler.

"Un potenziale svantaggio è che gli esperimenti dello studio sono stati condotti per lo più in condizioni di laboratorio controllate, che potrebbero non replicare completamente l'ambiente complesso di un organismo vivente. Campioni più diversificati e più ampi potrebbero aiutare a confermare i risultati", ha aggiunto.

Le malattie infiammatorie intestinali (IBD) possono essere ridotte con i farmaci esistenti? "Le IBD sono una malattia complessa in cui molti geni contribuiscono in modi diversi. Questo particolare percorso potrebbe essere rilevante per un sottogruppo di pazienti con IBD", ha affermato Medzhitov. "Ma l'implicazione più ampia è che gli approcci utilizzati qui potrebbero essere applicabili ad altri casi in cui le varianti genetiche hanno una relazione meccanicistica sconosciuta con la malattia (e non solo con le IBD)".

Junluishler ha affermato che con una più ampia applicazione dei risultati dei ricercatori, la capacità di combattere le malattie autoimmuni potrebbe aumentare significativamente. Tuttavia, ha avvertito che la natura delicata di tali malattie e i loro meccanismi di trasmissione nell'organismo potrebbero rendere il trattamento più difficile.

"Se questi risultati si dimostrassero ampiamente applicabili, potrebbero portare a nuove terapie mirate a ETS2, potenzialmente in grado di ridurre l'infiammazione in modo più efficace e con meno effetti collaterali rispetto ai trattamenti attuali. Tuttavia, colpire ETS2 può essere difficile e richiede un'attenta progettazione per evitare effetti indesiderati su altre funzioni dell'organismo", ha affermato.