L'analisi proteomica rivela le traiettorie di invecchiamento in 13 organi umani

Un team internazionale di ricercatori guidato dall'Accademia cinese delle scienze ha creato un atlante proteomico dell'invecchiamento umano basato su 13 organi, identificando orologi biologici specifici dei tessuti, disallineamenti trascrittoma-proteoma e proteine secrete che possono accelerare il declino sistemico.

Contesto: perché è importante?

L'invecchiamento degli organi è un fattore chiave nella vulnerabilità alle malattie croniche. In precedenza, l'attenzione era rivolta alle proteine plasmatiche e alla metilazione del DNA, ma non era stata ancora effettuata una mappatura sistematica dell'invecchiamento proteico negli organi. Il nuovo atlante proteomico colma questa lacuna.

Cosa hanno fatto i ricercatori

• Nell'articolo "Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures" ( Cell journal), gli scienziati hanno condotto un'analisi proteomica multi-tessuto che abbraccia cinque decenni di vita adulta.
• Sono stati analizzati campioni di 76 persone di età compresa tra 14 e 68 anni: un totale di 516 campioni di tessuto + plasma.
• Sono stati utilizzati profili spettrometrici di massa ad alta precisione e analisi trascrittomica parallela.

Risultati chiave

Dati quantitativi:

• Sono state misurate più di 12.700 proteine provenienti dagli apparati cardiovascolare, digerente, immunitario, endocrino, respiratorio, cutaneo e muscoloscheletrico.
• Le proteine nucleari e mitocondriali erano predominanti, soprattutto nei tessuti con elevata attività metabolica.

Interruzione della connessione tra RNA e proteine:

• In tutti gli organi si osserva con l'età una diminuzione della correlazione tra i livelli di mRNA e proteine, in particolare nella milza, nei linfonodi e nei muscoli.
• Anche le proteine responsabili della sintesi, del ripiegamento e dell'utilizzo sono diminuite: subunità ribosomiali, chaperoni, ecc.

Triade proteica dell'invecchiamento:

• È stato rilevato un accumulo di proteine amiloidi (SAA1, SAA2), immunoglobuline e fattori del complemento.
• Gli autori hanno descritto un asse amiloide-immunoglobulina-complemento che determina l'infiammazione e indica un collasso del controllo di qualità delle proteine all'interno delle cellule e il suo collegamento con problemi sistemici.

Orologio biologico e invecchiamento organo-specifico

• È stato costruito un orologio proteomico per stimare l'età biologica di vari tessuti (utilizzando la regressione netta elastica).
• Precisione delle previsioni: coefficienti di Spearman da 0,74 a 0,95.
• TIMP3 (inibitore delle metalloproteinasi) - è stato incluso in 9 modelli organo-specifici.
• I cambiamenti più evidenti si verificano nell'aorta, soprattutto tra i 45 e i 55 anni.

Proteine secrete e interazioni interorgano

• Sono state identificate proteine che favoriscono l'invecchiamento a livello sistemico.
• CXCL12, una chemiochina associata al SASP (fenotipo secretorio senescente), è stata sovraregolata in 9 tessuti.
• Con l'avanzare dell'età, l'aorta, la milza e le ghiandole surrenali sono emerse come le principali fonti di comunicazione interorgano.

"Senohab" è una fonte di segnali di invecchiamento:

• Sono state identificate 24 coppie ligando-recettore plasmatico associate alle cellule senescenti.
• L'aorta è stata definita "senohub", il nodo centrale che avvia l'invecchiamento interorgano.

Esempi di molecole iniziatrici

• GAS6 (ligando del recettore TAM):

• Con l'età si accumula nel plasma e nell'aorta.
• Provoca l'invecchiamento delle cellule endoteliali e muscolari lisce, l'infiammazione e l'interruzione dell'angiogenesi.
• I topi a cui è stato iniettato GAS6 hanno mostrato infiammazione vascolare, riduzione dell'attività fisica e degenerazione dei tessuti.

• GPNMB:

• Ha inoltre causato marcatori di invecchiamento, infiammazione e una riduzione della migrazione cellulare e della capacità di angiogenesi.
• Nei topi, ha peggiorato la funzione motoria e aumentato l'infiammazione vascolare.

Ulteriori osservazioni

• Instabilità epigenetica generale;
• Declino coordinato della funzione mitocondriale;
• Rimodellamento dei complessi proteici;
• Un segnale precoce dell'invecchiamento proviene dalle ghiandole surrenali.

Conclusione

Lo studio dimostra che i tessuti vascolari agiscono come sensori e trasmettitori dell'invecchiamento e che le proteine secrete (come GAS6 e GPNMB) funzionano come agenti molecolari dell'invecchiamento interorgano.

L'atlante proteomico dell'invecchiamento risultante è una risorsa che potrebbe portare a nuovi approcci nella diagnosi dell'età biologica, nella prevenzione e nella terapia delle malattie associate all'età.