Una nuova scoperta potrebbe portare a trattamenti più efficaci per la leucemia resistente ai farmaci

Scienziati della Duke-NUS Medical School e colleghi hanno identificato una variante genetica ereditaria comune tra gli asiatici orientali che contribuisce alla resistenza ai farmaci e all'accelerazione della crescita delle cellule tumorali nei pazienti con leucemia mieloide cronica. Per affrontare questo problema, il team ha sviluppato un approccio innovativo che prende di mira la proteina MCL-1, che ha mostrato risultati promettenti in laboratorio, dimostrando l'efficacia nell'uccidere le cellule tumorali resistenti ai trattamenti tradizionali. I risultati, pubblicati sulla rivista Leukemia, evidenziano l'importanza della profilazione genetica per sviluppare trattamenti più precisi ed efficaci per i pazienti oncologici.

Circa un sesto di tutti i tumori è legato a varianti genetiche, ma pochi studi hanno esaminato come ciò influisca sui risultati dei trattamenti. Il team si è concentrato su una variante genetica ereditaria che colpisce i pazienti affetti da leucemia.

Nel 2020, la leucemia (tumore del sangue) ha rappresentato circa il 2,5% di tutti i nuovi casi di cancro e il 3,1% dei decessi in tutto il mondo. La leucemia mieloide cronica (LMC) è un sottotipo che colpisce principalmente il midollo osseo, che produce le cellule del sangue.

Gli scienziati della Duke-NUS, insieme a partner come il Singapore General Hospital e il Jackson Laboratory, hanno sviluppato il primo modello preclinico di una variante genetica comune nelle popolazioni dell'Asia orientale, tra cui cinesi, giapponesi e coreani. Circa il 12-15% delle persone provenienti da questa regione presenta una variante genetica ereditaria in una proteina chiamata BCL-2 interacting death mediator (BIM), che svolge un ruolo importante nella regolazione della morte cellulare e nella rimozione delle cellule danneggiate o indesiderate. Molti trattamenti contro il cancro attivano questo processo per distruggere le cellule tumorali.

I ricercatori hanno condotto una serie di esperimenti utilizzando un modello appositamente progettato e hanno dimostrato che la variazione porta alla formazione di versioni alternative della proteina BIM, che aiuta le cellule tumorali a evitare la morte. Di conseguenza, le cellule tumorali vivono più a lungo e si moltiplicano in modo più aggressivo, contribuendo alla progressione della malattia.

Uno dei trattamenti più comuni per la leucemia mieloide cronica è una classe di farmaci noti come inibitori della tirosin-chinasi, di cui l'imatinib è uno dei più comunemente utilizzati. Tuttavia, i pazienti con la variante BIM rispondono scarsamente all'imatinib e il trattamento uccide un minor numero di cellule tumorali.

Lo studio ha scoperto che le cellule leucemiche con la variante BIM avevano tassi di sopravvivenza più elevati rispetto alle cellule senza la variante. Queste cellule erano resistenti alla morte cellulare normalmente causata da imatinib, consentendo alla leucemia di progredire più aggressivamente.

La Dott.ssa Giselle Na, ricercatrice presso il programma di biologia del cancro e cellule staminali della Duke-NUS e prima autrice dello studio, ha commentato: "Abbiamo scoperto che le cellule leucemiche con la variante BIM dipendono principalmente dalla proteina MCL-1 per la sopravvivenza. Questa importante scoperta ha identificato una vulnerabilità in queste cellule tumorali resistenti all'imatinib che potrebbe essere sfruttata per sviluppare trattamenti nuovi e più efficaci".

Il Professor Ong Sin Tiong, medico-scienziato del Programma di Biologia del Cancro e Cellule Staminali della Duke-NUS e autore principale dello studio, ha dichiarato: "Sulla base di questi risultati, abbiamo sperimentato un nuovo trattamento che combina un bloccante di MCL-1 con imatinib. I risultati sono stati incoraggianti, con la combinazione molto più efficace nell'uccidere le cellule leucemiche resistenti rispetto al solo imatinib. Questo dimostra che il blocco di MCL-1 potrebbe contribuire a combattere la resistenza al trattamento nei pazienti con LMC con la variante BIM e ridurre il rischio di progressione della malattia".

Il Professor Charles Chuah, consulente senior del dipartimento di ematologia del Singapore General Hospital e del National Cancer Centre di Singapore, anch'egli coinvolto nello studio, ha aggiunto: "Ottenere il trattamento giusto il prima possibile è fondamentale per migliorare i risultati clinici e la qualità della vita dei pazienti. Data la prevalenza della variante BIM nella popolazione dell'Asia orientale, è importante comprenderne l'impatto sul trattamento del cancro. I nostri risultati suggeriscono che il test genetico per questa variante al momento della diagnosi potrebbe migliorare i risultati clinici, aiutando a identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di una terapia più aggressiva".

Questi risultati potrebbero avere implicazioni significative per altri tumori, come alcuni tipi di tumore polmonare, che utilizzano l'attivazione della proteina BIM per distruggere le cellule tumorali. Gli scienziati intendono continuare la loro ricerca in questo ambito per estendere i benefici della medicina personalizzata a un maggior numero di pazienti.