Nexavar

Nexavar è un farmaco che inibisce la proliferazione delle cellule tumorali.

Il farmaco contiene il componente sorafenib, che rallenta l'azione di diversi enzimi appartenenti alla sottocategoria delle chinasi. Tra questi, vi sono le chinasi intracellulari e quelle localizzate sulla superficie cellulare (BRAF e c-CRAF con FLT-3, e anche KIT con VEGFR-1, -2 e -3, nonché RET con PDGFR-β). Molte chinasi, la cui azione è rallentata dal sorafenib, sono coinvolte nel trasporto dei segnali alle cellule neoplastiche, nonché nei processi di angiogenesi e apoptosi.

Indicazioni Nexavara

Viene utilizzato per trattare il carcinoma renale diffuso. Ad esempio, il farmaco viene prescritto in caso di forma progressiva della malattia in pazienti che non hanno tratto beneficio da precedenti terapie con interferone-α o IL-2.

Inoltre, viene utilizzato nel carcinoma epatocellulare (come farmaco di scelta per questa patologia).

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Modulo per il rilascio

L'agente terapeutico viene rilasciato in compresse - 28 pezzi in blister. Ogni scatola contiene 4 confezioni.

Farmacodinamica

Nei test, è stato dimostrato che il sorafenib inibisce il carcinoma epatocellulare umano, il carcinoma a cellule renali e alcuni altri xenotrapianti tumorali umani nei topi sottoposti ad ablazione del timo.

Modelli di carcinoma renale e carcinoma epatico mostrano una riduzione dell'angiogenesi nel tessuto tumorale e un aumento dell'apoptosi nelle cellule tumorali. Il modello di cancro al fegato ha anche mostrato una riduzione della segnalazione nelle cellule tumorali con sorafenib.

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Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale di sorafenib, la biodisponibilità è di circa il 38-49%. L'emivita è compresa tra 25 e 48 ore.

Dopo ripetute somministrazioni di sorafenib in un ciclo di 7 giorni, l'accumulo del farmaco nell'organismo aumenta di 2,5-7 volte (rispetto a una singola somministrazione della compressa). Durante una settimana di uso continuativo del farmaco, si raggiunge un livello sierico di sorafenib in equilibrio (il rapporto tra Cmax e Cmin è inferiore a 2).

Dopo somministrazione orale, i valori di Cmax del sorafenib si osservano dopo 3 ore. Se assunto con alimenti contenenti una quantità moderata di grassi, la biodisponibilità del farmaco rimane pressoché invariata, ma se assunto con alimenti grassi, diminuisce del 29% (rispetto all'assunzione a stomaco vuoto).

La somministrazione di una dose superiore a 0,4 g determina un aumento non lineare della Cmax e dell'AUC sieriche (i valori ottenuti sono inferiori a quelli attesi nel caso di cinetica lineare).

I test in vitro hanno dimostrato che il sorafenib è stato sintetizzato in proteina al 99,5%.

L'ossidazione del sorafenib viene effettuata nel fegato dal CYP3A4. Parallelamente, la glucuronidazione avviene tramite l'UGT1A9. È necessario tenere presente che nel tratto gastrointestinale i coniugati del farmaco vengono scomposti dall'azione della glucuronidasi batterica, con conseguente riassorbimento del principio attivo non coniugato (la somministrazione concomitante di neomicina riduce la formazione del principio attivo non coniugato nel tratto gastrointestinale, con conseguente riduzione del 54% della biodisponibilità media del farmaco).

Dopo somministrazione orale della soluzione di farmaco (dose di 0,1 g), circa il 96% della sostanza è stato escreto entro 14 giorni (il 77% attraverso l'intestino e il 19% attraverso i reni sotto forma di derivati). Circa il 51% del farmaco viene escreto immodificato, esclusivamente attraverso l'intestino (nessuna componente immodificata è stata osservata nelle urine).

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Dosaggio e somministrazione

Il trattamento con il farmaco può essere effettuato solo da medici con esperienza nell'uso di agenti antitumorali.

La dose giornaliera necessaria è di 0,8 g di farmaco (2 compresse da 0,2 g, 2 volte al giorno). Il farmaco non deve essere assunto con alimenti ricchi di grassi. Le compresse vanno deglutite intere, accompagnate da abbondante acqua naturale.

La durata del ciclo di trattamento viene scelta dal medico, tenendo conto della tolleranza e dell'effetto terapeutico. In caso di gravi sintomi tossici, il farmaco viene interrotto; in caso di sintomi lievi o moderati, la dose del farmaco viene ridotta o il trattamento viene interrotto per un certo periodo.

Se necessario, la porzione giornaliera può essere ridotta a 0,4 g, suddivisi in 2 dosi.

Tenendo conto della gravità dell'indicatore di tossicità, il dosaggio viene modificato secondo i seguenti schemi:

• 1° grado di tossicità epidermica – la terapia continua senza aggiustare la dose del farmaco; vengono prescritte ulteriori sostanze sintomatiche;
• 2° grado (1° episodio): la dose giornaliera del farmaco viene ridotta a 0,4 g e vengono prescritte anche misure sintomatiche. Se i segni di tossicità scompaiono o si riducono al 1° grado di tossicità dopo 28 giorni, la dose viene aumentata a 0,8 g. In assenza di effetto, la terapia viene interrotta fino alla scomparsa dei sintomi o all'attenuazione al 1° grado. Successivamente, il trattamento viene ripreso con una dose giornaliera di 0,4 g (ciclo di 28 giorni). In assenza di tossicità o se la tossicità è di 1° grado, la dose viene aumentata a 0,8 g;
• 2° grado (2/3° episodio) – la dose viene modificata secondo lo schema utilizzato nel caso del 1° episodio, ma durante il recupero del corso, si deve utilizzare un dosaggio di 0,4 g per un periodo indefinito;
• Grado 2 (4° episodio) – tenendo conto delle condizioni del paziente e della risposta personale al trattamento, il sorafenib deve essere interrotto;
• Grado 3 (1° episodio): vengono adottate immediatamente misure sintomatiche e la somministrazione di sorafenib viene interrotta per 7+ giorni (fino a quando i segni di tossicità non si attenuano al Grado 1 o scompaiono completamente). Successivamente, il trattamento viene ripreso alla dose di 0,4 g (assunzione per 28 giorni) e, successivamente, se la tossicità non si sviluppa oltre il Grado 1 o non si manifesta affatto, il dosaggio viene aumentato a 0,8 g;
• 3° grado (2° episodio) – la dose viene modificata rispetto allo schema terapeutico utilizzato durante il 1° episodio, ma durante la ripresa del ciclo terapeutico la dose giornaliera di 0,4 g viene assunta entro i limiti di un periodo indefinito;
• Grado 3 (3° episodio) – è richiesta l’interruzione completa del trattamento con Nexavar.

Nei soggetti con compromissione renale o fattori di rischio per l'insufficienza renale è opportuno monitorare i livelli di EBV durante l'assunzione di questo farmaco.

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Utilizzare Nexavara durante la gravidanza

Durante i test, il sorafenib ha compromesso l'attività riproduttiva negli animali (indipendentemente dal sesso).

Non sono stati effettuati test adeguati sul farmaco durante la gravidanza. Le informazioni ottenute da test su animali hanno mostrato una significativa tossicità riproduttiva del farmaco: ad esempio, Nexavar, se somministrato a donne in gravidanza, può causare anomalie congenite del feto o la sua morte intrauterina.

Test sui ratti hanno dimostrato che il sorafenib attraversa la placenta, il che suggerisce che il farmaco potrebbe inibire l'angiogenesi nel feto.

Durante l'uso di sorafenib, è necessario utilizzare un metodo contraccettivo affidabile. Dato il possibile rischio, non si deve pianificare una gravidanza durante la terapia (le donne in età fertile devono essere informate dell'effetto tossico del farmaco). È inoltre necessario utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per almeno 14 giorni dopo l'interruzione del farmaco.

Durante la gravidanza il farmaco viene prescritto solo in caso di indicazioni specifiche; la decisione in merito spetta al medico curante.

Non sono disponibili informazioni sull'escrezione del farmaco nel latte materno umano. Studi condotti su animali hanno evidenziato la presenza di sorafenib immodificato e dei suoi derivati nel latte.

L'allattamento al seno deve essere interrotto durante l'uso di Nexavar.

Controindicazioni

Principali controindicazioni:

• ipersensibilità grave associata al sorafenib o agli eccipienti del farmaco;
• somministrazione a soggetti affetti da carcinoma polmonare a cellule squamose sottoposti a trattamento con carboplatino e paclitaxel.

In caso di tali violazioni è richiesta cautela:

• sindrome coronarica in fase attiva o anamnesi recente di infarto del miocardio (la sicurezza del farmaco non è stata studiata in tali gruppi di pazienti; è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare ischemia miocardica nei volontari);
• prolungamento degli indicatori dell'intervallo QT, di diversa natura (ad esempio, l'uso di farmaci che influenzano questo indicatore, un disturbo congenito o patologie in cui si osservano tali cambiamenti nelle letture ECG);
• grave disfunzione epatobiliare (poiché il sorafenib viene escreto principalmente attraverso il fegato; non sono stati effettuati test su persone affette da tali disturbi).

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Effetti collaterali Nexavara

Tra gli effetti collaterali più gravi del sorafenib vi sono: infarto del miocardio o ischemia, crisi ipertensive, perforazione del tratto gastrointestinale, nonché epatite e emorragia indotte dal farmaco.

Spesso l'uso del farmaco ha portato alla comparsa di sintomi quali disturbi intestinali, alopecia, eruzioni cutanee e LPS.

Durante i test clinici è stato notato lo sviluppo dei seguenti sintomi negativi:

• lesioni che presentano una forma infettiva o invasiva: follicolite o complicazioni causate da infezioni;
• disturbi della funzionalità del sangue: neutro-, leucopenia, trombocito- o linfopenia, nonché anemia;
• problemi con il funzionamento del sistema nervoso centrale: episodi depressivi, tinnito, polineuropatia sensoriale, nonché leucoencefalopatia curabile di natura posteriore;
• disturbi che interessano il sistema cardiovascolare: CHF, crisi ipertensive, ischemia o infarto del miocardio, prolungamento dell'intervallo QT e sanguinamento (che interessano il tratto gastrointestinale o cerebrale);
• sintomi legati all'apparato respiratorio: polmonite o polmonite (anche interstiziale), rinorrea, raucedine o difficoltà respiratoria;
• disturbi gastrointestinali: vomito, stomatite, disturbi intestinali, reflusso gastroesofageo, segni di dispepsia e nausea, nonché perforazioni del tratto gastrointestinale, gastrite, disfagia o pancreatite;
• problemi della funzione epatobiliare: ittero, epatite indotta da farmaci, iperbilirubinemia, colangite o colecistite;
• lesioni che interessano l'apparato muscolo-scheletrico: mialgia, rabdomiolisi o artralgia;
• disturbi associati all'apparato urogenitale: ginecomastia, insufficienza renale o disfunzione erettile;
• disturbi metabolici: anoressia, ipocalcemia o -natriemia, ipo- o ipertiroidismo, disidratazione, aumento dei livelli di ALT o AST, nonché di lipasi con amilasi e fosfatasi alcalina, nonché diminuzione dei valori del fosforo sierico, modifiche dei livelli di INR o di protrombina;
• altri segni negativi: sintomi simil-influenzali, variazione di peso, aumento della stanchezza, dolori in vari punti e debolezza;
• sintomi allergici: anafilassi, orticaria, edema di Quincke e manifestazioni epidermiche (tra cui prurito, eczema, alopecia, LPS, SJS, acne, carcinoma epidermico a cellule squamose, eritema, NET, dermatite da radiazioni e vasculite leucocitoclastica).

In caso di aumento della pressione arteriosa resistente al trattamento durante l'assunzione del farmaco, potrebbe essere necessario interromperne la somministrazione. Inoltre, l'interruzione di Nexavar potrebbe essere necessaria in caso di sanguinamento grave.

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Overdose

Sono stati condotti test utilizzando il farmaco alla dose di 0,8 g, assunta due volte al giorno. In tali casi, sono stati osservati sintomi epidermici e diarrea in singoli pazienti. Non sono stati condotti studi con dosi più elevate. In caso di sospetto sovradosaggio in un paziente, è necessario sospendere la terapia e iniziare un ciclo di trattamento con sostanze sintomatiche.

Attualmente non ci sono informazioni riguardanti un trattamento specifico in caso di avvelenamento da sorafenib.

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Interazioni con altri farmaci

È richiesta estrema cautela quando il farmaco viene somministrato insieme a docetaxel o irinotecan.

Le sostanze che inducono l'azione del CYP3A4, se associate a sorafenib, ne aumentano i processi metabolici e riducono i livelli sierici del farmaco immodificato. Nexavar deve essere somministrato con grande cautela in associazione a desametasone, fenitoina e rifampicina, nonché a erba di San Giovanni, fenobarbital e carbamazepina.

Nei test, il ketoconazolo non ha influenzato il livello di AUC del sorafenib quando i due farmaci venivano somministrati in associazione. Quando somministrato insieme a farmaci che inibiscono l'attività del CYP3A4, la probabilità di alterazioni della farmacocinetica del farmaco è estremamente bassa.

Nei test, il farmaco ha avuto scarsi effetti sui livelli di INR nei soggetti che assumevano warfarin, ma la loro somministrazione concomitante richiede un attento monitoraggio dei livelli di PT e INR.

L'associazione del farmaco con carboplatino e paclitaxel determina un aumento dei valori di esposizione a queste sostanze. In caso di interruzione di 3 giorni della somministrazione di sorafenib durante il periodo di associazione di carboplatino e paclitaxel, non sono state osservate alterazioni significative nella farmacocinetica di questi farmaci. È necessario interrompere l'uso di Nexavar per 3 giorni qualora sia necessario l'associazione di paclitaxel e carboplatino.

Il farmaco aumenta il livello di esposizione alla capecitabina del 15-50% (ma non ci sono informazioni riguardanti il significato clinico di tale attività).

L'associazione con neomicina determina una diminuzione della biodisponibilità del sorafenib (a causa dell'effetto sui processi metabolici del farmaco nel fegato e nell'intestino, nonché sulla microflora gastrointestinale).

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Condizioni di archiviazione

Nexavar deve essere conservato a temperature standard, fuori dalla portata dei bambini piccoli.

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Data di scadenza

Nexavar può essere utilizzato entro 36 mesi dalla data di vendita del prodotto farmaceutico.

Domanda per i bambini

L'uso di farmaci in pediatria è vietato.

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Analoghi

Gli analoghi del farmaco sono Tyverb, Votrient, Sutent con Giotrif, Sprycel e Ibrance con Tafinlar, a cui si aggiungono Imatero, Tasigna e Imatinib.

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