Zolinza

Zolinza è un farmaco antineoplastico.

Indicazioni Zolinza

È utilizzato per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T (in forma progressiva o ricorrente). Il trattamento con il farmaco viene effettuato senza chemioterapia generale parallela.

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Modulo per il rilascio

Il medicinale è disponibile in capsule, 120 pezzi in un flacone di polietilene. Ogni confezione contiene 1 flacone di questo tipo.

Farmacodinamica

Il vorinostat è una sostanza che inibisce efficacemente le istone deacetilasi (come HDAC1, HDAC2 con HDAC3 (categoria I) e HDAC6 (categoria II)) (i valori di PC50 sono <86 nmol). Questi enzimi catalizzano il processo di scissione degli elementi acilici dai residui di lisina delle proteine, inclusi fattori di trascrizione e istoni.

L'effetto antitumorale del vorinostat si sviluppa sopprimendo l'attività del componente HDAC e l'ulteriore accumulo di proteine acetilate, inclusi gli istoni. Il processo di acetilazione degli istoni provoca l'attivazione dei geni trascrizionali (inclusi i geni che hanno un effetto soppressivo sui tumori), mentre la loro espressione promuove la differenziazione cellulare o l'apoptosi, nonché l'inibizione della crescita tumorale. Allo stesso tempo, gli indicatori di vorinostat necessari per l'accumulo di istoni acetilati contribuiscono a interrompere il ciclo cellulare, così come l'apoptosi o la differenziazione delle cellule modificate.

Nelle colture cellulari, la sostanza induce l'apoptosi di molti tipi di cellule tumorali modificate. Nelle colture di cellule tumorali, il farmaco ha mostrato effetti sinergici o additivi in combinazione con altri tipi di trattamenti antitumorali, tra cui sedute di radioterapia, nonché con l'uso di farmaci citotossici, farmaci che rallentano l'attività chinasi e induttori della differenziazione cellulare.

In vivo, il vorinostat mostra attività antitumorale in una gamma relativamente ampia di modelli tumorali nei roditori, tra cui modelli di xenotrapianto di neoplasie maligne nelle ghiandole mammarie e nella prostata umana con colon.

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Farmacocinetica

Aspirazione.

Le proprietà farmacocinetiche del farmaco sono state studiate su 23 pazienti affetti da una forma diffusa di cancro, refrattaria o ricorrente.

Con un'unica somministrazione del farmaco in una porzione da 0,4 g (insieme ad alimenti grassi), il valore medio (± valore AUC standard) della Cmax sierica del farmaco è rispettivamente di 5,5±1,8 μmol/ora e 1,2±0,62 μmol, mentre il suo livello Tmax raggiunge le 4 ore (entro 2-10).

Con una singola dose da 0,4 g a stomaco vuoto, l'AUC e la Cmax medie raggiungono 4,2±1,9 μmol/ora, nonché 1,2±0,35 μmol, e il livello medio di Tmax è di 1,5 (entro 0,5-10) ore.

Ciò ci consente di concludere che l'uso del farmaco in concomitanza con cibi grassi porta a un aumento del 33% della durata del suo assorbimento, nonché a una leggera diminuzione della sua velocità (l'indicatore Tmax viene registrato 2,5 ore dopo) rispetto all'uso di Zolinza a stomaco vuoto. Durante i test clinici su persone con linfomi cutanei a cellule T, vorinostat è stato assunto con il cibo.

La somministrazione orale ripetuta del farmaco (dose da 0,4 g) con il cibo ha determinato valori medi di AUC e Cmax allo stato stazionario rispettivamente di 6,0±2,0 μmol/ora e 1,2±0,53 μmol e, in aggiunta a ciò, un livello medio di Tmax di 4 (intervallo 0,5-14) ore.

Processi di distribuzione.

Nello spettro degli indici plasmatici di 0,5-50 mcg/ml, circa il 71% della sostanza viene sintetizzato con proteine plasmatiche. Il vorinostat penetra nella placenta ad alta velocità (nei ratti e nei conigli, utilizzando dosi giornaliere rispettivamente di 15 e 150 mg/kg). In questo caso, l'equilibrio transplacentare viene raggiunto circa mezz'ora dopo la somministrazione.

Processi di scambio.

Tra le principali vie di trasformazione metabolica del farmaco vi sono i processi di glucuronidazione e l'idrolisi con successiva β-ossidazione. Nel siero umano sono stati misurati gli indici di due prodotti di decadimento: l'O-glucuronide di vorinostat con l'acido 4-analino-4-ossobutanoico. Entrambi gli elementi non hanno attività farmacologica.

Rispetto all'elemento vorinostatina, l'esposizione all'equilibrio dei 2 prodotti del metabolismo del farmaco è superiore all'indicatore analogo di vorinostat, rispettivamente di 4 (vorinostat O-glucuronide) e 13 (acido 4-analino-4-ossobutanoico) volte.

Test in vitro su microsomi epatici umani dimostrano che il farmaco è scarsamente biotrasformato dagli enzimi del sistema dell'emoproteina P450 (CYP).

Escrezione.

Il vorinostat viene escreto principalmente durante il metabolismo e solo meno dell'1% della dose viene escreto immodificato nelle urine. Questo ci permette di stabilire che l'escrezione renale non svolge quasi alcun ruolo nei processi di eliminazione del farmaco dall'organismo.

I valori di equilibrio nelle urine presentano 2 prodotti terapeuticamente inattivi del metabolismo del farmaco: il proglucuronide di vorinostat (16±5,8% della porzione) e l'acido 4-analino-4-ossobutanoico (36±8,6% della porzione). L'escrezione totale del principio attivo e dei suoi 2 prodotti di degradazione è in media pari al 52±13,3% della dose di Zolinza.

L'emivita del principio attivo del farmaco e del metabolita O-glucuronide è di circa 2 ore, mentre l'emivita dell'acido 4-analino-4-ossobutanoico è di circa 11 ore.

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Dosaggio e somministrazione

Il farmaco si assume per via orale, durante i pasti. La dose giornaliera raccomandata è di 0,4 g (equivalente a 4 capsule). Se necessario, il dosaggio può essere ridotto a 3 capsule (0,3 g di principio attivo), sempre una volta al giorno. Il regime posologico può essere ridotto a 5 giorni consecutivi a settimana.

La terapia viene proseguita fino alla completa scomparsa di tutti i sintomi della progressione della patologia o alla comparsa di segni di tossicità.

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Utilizzare Zolinza durante la gravidanza

Non sono stati condotti test adeguati e adeguatamente controllati sull'uso di Zolinza durante la gravidanza. Si consiglia alle donne in età riproduttiva di astenersi dal pianificare una gravidanza durante il periodo di terapia. Qualora sia necessario assumere il farmaco durante la gravidanza o qualora si verifichi una gravidanza durante la terapia, la paziente deve essere informata che il trattamento potrebbe avere un potenziale effetto negativo sul feto.

Non ci sono dati sulla possibilità che il farmaco passi nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e sussiste il rischio di gravi effetti collaterali nel neonato, si raccomanda di interrompere l'allattamento durante la terapia.

Controindicazioni

Principali controindicazioni:

• grave ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco;
• disturbo del funzionamento del fegato che si manifesta in forma grave.

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Effetti collaterali Zolinza

L'assunzione singola di 0,4 g della sostanza al giorno provoca la comparsa dei seguenti effetti collaterali:

• disfunzioni gastrointestinali: nausea, stitichezza, perdita di peso, diarrea, perdita di appetito, vomito e anoressia;
• Sintomi generali: brividi e sensazione di debolezza;
• disturbi dell'ematopoiesi: anemia o trombocitopenia;
• disturbi del gusto: secchezza della mucosa orale o disgeusia.

Oltre alle violazioni sopra descritte, sono abbastanza comuni anche i seguenti sintomi negativi (dopo un'unica assunzione di 0,4 g del farmaco al giorno):

• lesioni epidermiche: sviluppo di alopecia;
• disturbi che colpiscono l'apparato muscolo-scheletrico: spasmi muscolari;
• risultati degli esami di laboratorio: aumento dei livelli di creatinina nel sangue.

I soggetti che assumevano il farmaco in dosi diverse presentavano generalmente profili di sintomi avversi simili:

• segni infettivi o invasivi: occasionalmente si è sviluppata batteriemia di origine streptococcica;
• disturbi dei processi nutrizionali e metabolici: spesso è stata notata disidratazione;
• disfunzione vascolare: a volte la pressione sanguigna diminuisce o si sviluppa una trombosi venosa profonda;
• problemi con l'attività respiratoria: è stata spesso notata embolia nei vasi polmonari;
• segni che interessano il tratto gastrointestinale: a volte è stato notato sanguinamento all'interno del tratto gastrointestinale;
• disturbi del tratto epatobiliare: occasionalmente è stata osservata ischemia nella zona del fegato;
• problemi con il funzionamento del sistema nervoso: a volte sono stati registrati svenimenti o ictus ischemici;
• manifestazioni sistemiche: a volte si manifestava dolore all'interno dello sterno o aumento della temperatura e, per cause sconosciute, si verificava anche la morte.

Overdose

Non ci sono dati specifici riguardanti la terapia dell'intossicazione da Zolinza.

Negli studi clinici sono state testate le seguenti dosi giornaliere: 0,6 g (una volta al giorno), 0,8 g (2 volte al giorno per 0,4 g) e 0,9 g (3 volte al giorno per 0,3 g). Non sono state osservate reazioni avverse in 4 persone che hanno assunto una dose superiore a quella raccomandata (ma non la dose più alta testata).

L'effetto terapeutico del farmaco può manifestarsi anche dopo che la sostanza medicinale non è più presente nel siero sanguigno. Non sono disponibili dati sul grado di escrezione della sostanza durante la dialisi.

In caso di sovradosaggio è necessario adottare le consuete misure di supporto: rimuovere il farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale, quindi monitorare il funzionamento degli organi e dei sistemi importanti e prescrivere (se necessario) procedure di supporto.

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Interazioni con altri farmaci

Derivati della cumarina insieme ad anticoagulanti.

L'associazione di anticoagulanti cumarinici con il farmaco porta a un aumento dei valori di PT e del livello di INR. Se è necessaria una terapia concomitante con Zolinza e derivati cumarinici, i valori di INR e PT devono essere monitorati regolarmente per tutta la durata della terapia.

Altri farmaci che inibiscono l'attività delle istone deacetilasi.

È vietato combinare il farmaco con altri farmaci con effetto simile (ad esempio con acido valproico), perché ciò può potenziare la gravità dei sintomi negativi caratteristici di questa categoria di farmaci.

L'uso combinato di Zolinza e acido valproico ha provocato nei pazienti lo sviluppo di grave trombocitopenia (grado 4), nonché anemia e sanguinamento nel tratto gastrointestinale.

Altri farmaci.

Il vorinostat inibisce gli isoenzimi microsomiali del sistema emoproteico CYP, che partecipano ai processi metabolici di altri farmaci, solo se utilizzato ad alte concentrazioni (livello di PC50 >75 μmol). Durante lo studio dell'espressione genica negli epatociti umani, è stato scoperto il potenziale del vorinostat di inibire l'attività degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, ma a valori ≥10 μmol, superiori a quelli terapeuticamente significativi.

Pertanto, nella pratica clinica, non è previsto alcun effetto del farmaco sulle caratteristiche farmacocinetiche di altri farmaci. Poiché gli isoenzimi del sistema emoproteico CYP non partecipano alle trasformazioni metaboliche dei farmaci, non è previsto lo sviluppo di interazioni con altri farmaci quando Zolinza viene assunto in combinazione con sostanze che sopprimono o inducono gli enzimi del sistema emoproteico CYP.

Tuttavia, occorre tenere presente che non sono stati effettuati test clinici corrispondenti che studino le interazioni di altri farmaci e del vorinostat.

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Condizioni di archiviazione

Conservare Zolinza fuori dalla portata dei bambini. Gli indicatori di temperatura non devono superare i 30 °C.

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Data di scadenza

Zolinza può essere utilizzato entro 24 mesi dalla data di rilascio del farmaco terapeutico.

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Domanda per i bambini

Non ci sono informazioni sulla possibile efficacia e sicurezza del farmaco nei bambini, motivo per cui non viene utilizzato in pediatria.

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Analoghi

Un analogo del farmaco è il Vorinostat.

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