Decifrare il diabete: come il microbiota intestinale influenza il rischio di malattia

In uno studio recente pubblicato sulla rivista Nature Medicine, un team di scienziati ha esaminato più di 8.000 sequenze metagenomiche di persone con prediabete, diabete di tipo 2 e stato glicemico normale per determinare in che modo le caratteristiche e le funzioni microbiche specifiche del sottotipo e del ceppo contribuiscono ai meccanismi patologici del diabete di tipo 2.

Il diabete di tipo 2 è un problema di salute globale in rapida crescita, che colpisce oltre 500 milioni di persone in tutto il mondo. La massa e la funzionalità delle cellule β pancreatiche diminuiscono nel tempo nei pazienti con diabete di tipo 2, con insulino-resistenza spesso accompagnata da infiammazione sistemica di basso grado.

Esistono prove che il microbioma intestinale svolga un ruolo cruciale nel metabolismo e nella salute umana, spesso interagendo con fattori genetici e ambientali. La ricerca ha anche identificato firme microbiche intestinali distinte associate al diabete di tipo 2.

Tuttavia, molti di questi studi sono stati condotti su campioni di piccole dimensioni o non hanno tenuto conto di fattori quali l'obesità o l'uso di metformina.

Per comprendere il ruolo delle funzioni del microbioma intestinale specifiche per sottotipo e ceppo a livello molecolare nella patologia del diabete di tipo 2 sono necessari dati standardizzati provenienti da una vasta popolazione.

In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati metagenomici di 10 coorti di individui provenienti da Europa, Stati Uniti e Cina con stato glicemico normale, prediabete o diabete di tipo 2 per decifrare le funzioni specifiche del ceppo e le caratteristiche molecolari del microbiota intestinale che contribuiscono meccanicisticamente alla patologia del diabete di tipo 2.

Sebbene studi precedenti abbiano identificato specie e comunità microbiche specifiche che aumentano il rischio metabolico del diabete di tipo 2, non hanno tenuto conto del fatto che i meccanismi patogeni del microbo sono ceppo-specifici. Ad esempio, il ceppo K12 di Escherichia coli è innocuo, mentre il ceppo O157 è patogeno.

I ricercatori hanno ottenuto più di 8.000 dati di sequenziamento metagenomico da sei set di dati pubblicati e quattro nuovi set di dati che coprono dieci coorti di persone con diversi stati glicemici.

I dati fenotipici delle coorti e le sequenze metagenomiche sono stati prima elaborati per la standardizzazione e la popolazione finale dello studio era composta da 1.851 pazienti con diabete di tipo 2, 2.770 individui con prediabete e 2.277 partecipanti con stato glicemico normale.

Per armonizzare il set di dati sono stati utilizzati i criteri diagnostici dell'American Diabetes Association, che includono il test di tolleranza al glucosio orale, i livelli di glucosio plasmatico a digiuno, l'uso di farmaci e fattori di rischio come l'indice di massa corporea, nonché test di laboratorio per fattori infiammatori e metabolici.

Inizialmente è stata valutata l'associazione tra lo stato di diabete di tipo 2 e la configurazione complessiva del microbioma intestinale. Sono stati poi utilizzati modelli di regressione per identificare firme a livello di specie e differenze nella distribuzione delle caratteristiche microbiche tra i gruppi in base allo stato glicemico.

I ricercatori hanno inoltre condotto meta-analisi specifiche per coorte per esaminare l'associazione tra la funzione microbica a livello di comunità, come enzimi e percorsi biochimici, e il diabete di tipo 2.

Inoltre, sono state eseguite analisi sensibili per garantire che le firme microbiche identificate associate al diabete di tipo 2 non fossero in parte dovute a comorbilità.

Lo studio ha identificato 19 specie filogeneticamente distinte nella disbiosi nei pazienti con diabete di tipo 2. Il microbioma intestinale dei pazienti con diabete di tipo 2 ha mostrato una maggiore abbondanza di Clostridium bolteae e una minore abbondanza di Butyrivibrio crossotus.

Inoltre, i cambiamenti funzionali che si verificano a livello della comunità microbica a causa di questa disbiosi sono stati collegati a disturbi del metabolismo del glucosio e alla patologia del diabete di tipo 2.

Altri percorsi associati al diabete di tipo 2 che erano associati a cambiamenti funzionali a livello della comunità microbica includevano una riduzione della fermentazione del butirrato e un'aumentata sintesi di componenti strutturali immunogenici batterici.

Una volta concluse le analisi per ceppi batterici specifici, lo studio ha anche scoperto che le associazioni tra la patologia del diabete di tipo 2 e il microbioma intestinale mostravano eterogeneità all'interno delle specie.

Funzioni specifiche del ceppo, come il trasferimento genico orizzontale, la biosintesi degli amminoacidi a catena ramificata e quelle correlate all'infiammazione e allo stress ossidativo, hanno contribuito in modo significativo a questa eterogeneità.

Le variazioni nel rischio di diabete di tipo 2 tra gli individui sono state inoltre associate alla diversità intra-specie per 27 specie di microbiota intestinale, tra cui Eubacterium rectale, che ha mostrato specificità di ceppo a livello di popolazione.

Nel complesso, lo studio ha dimostrato che la disbiosi del microbioma intestinale svolge un ruolo funzionale nella patogenesi del diabete di tipo 2, con un coinvolgimento diretto in meccanismi quali il metabolismo del glucosio e la fermentazione del butirrato.

Inoltre, i risultati hanno mostrato che le funzioni specifiche del ceppo sono associate in modo eterogeneo alla patologia del diabete di tipo 2, fornendo nuove informazioni sui meccanismi attraverso i quali il microbioma intestinale è associato al diabete di tipo 2.