Gli scienziati rivelano perché i casi ripetuti di febbre dengue sono più gravi dell'infezione primaria

Si è registrato un aumento significativo dei casi di dengue in tutto il mondo, con molteplici epidemie, sollevando nuovi interrogativi su chi sia maggiormente a rischio di contrarre forme gravi di questa malattia trasmessa dalle zanzare.

L'incidenza dell'infezione è aumentata di un ordine di grandezza nella cosiddetta "cintura della dengue", che comprende l'America centrale e meridionale, l'Africa subsahariana, il Sud-est asiatico e vaste aree del Pacifico meridionale, dove si trovano isole densamente popolate. La dengue è la malattia trasmessa da vettori più diffusa e in più rapida crescita al mondo, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità.

Solo nelle Americhe, nei primi tre mesi del 2024 sono stati segnalati più di 5,2 milioni di casi e più di 1.000 decessi, come riportato ad aprile dall'Organizzazione Panamericana della Sanità, che ha rilevato un aumento significativo rispetto allo stesso periodo del 2023.

Una situazione simile si osserva in altre aree colpite dalla dengue, dove le carenze nel controllo dei vettori, unite al cambiamento climatico globale, hanno portato a un'esplosione di zanzare assetate di sangue, con sciami che si stanno spostando in aree precedentemente considerate indenni dalla dengue. Solo le zanzare femmine si nutrono di sangue, poiché necessitano costantemente dei nutrienti che contiene per nutrire le proprie uova.

Ora, più di due decenni di monitoraggio della dengue in Thailandia forniscono le risposte a molte domande in un momento in cui il mondo ha più bisogno di leadership.

I risultati dello studio mostrano come diversi sottogruppi – quelli che i virologi chiamano sottotipi – del virus della dengue influenzino il rischio futuro di infezione grave. È noto da anni che coloro che contraggono l'infezione in epidemie successive dopo una prima infezione tipicamente lieve presentano un rischio significativo di sviluppare una malattia grave in caso di infezioni successive. Il nuovo studio ha infine analizzato oltre 15.000 casi per scoprirne il motivo.

In un articolo pubblicato su Science Translational Medicine, un team internazionale di scienziati ha spiegato come quattro sottotipi del virus della dengue – DENV-1, 2, 3 e 4 – influenzino il rischio di infezioni gravi ripetute. Questi risultati forniscono una nuova base per il monitoraggio della malattia e gettano le basi per le strategie vaccinali man mano che nuovi vaccini contro la dengue saranno disponibili.

Il team ha inoltre sottolineato che la dengue, una malattia tropicale insidiosa, può essere compresa nel contesto di altre comuni malattie virali diffuse in tutto il mondo.

"La capacità di virus come SARS-CoV-2 e influenza di modificare continuamente la propria struttura genetica in risposta alla pressione selettiva dell'immunità della popolazione complica gli sforzi di controllo", ha affermato il dott. Lin Wang, autore principale dello studio sulla dengue.

"Nel caso del virus della dengue, un arbovirus che infetta più di 100 milioni di persone ogni anno, la situazione è ancora più complessa", ha continuato Wang. "Le persone con alti titoli anticorpali contro il virus della dengue sono protette dall'infezione e dallo sviluppo di una malattia grave.

"Tuttavia, le persone con titoli anticorpali sub-neutralizzanti hanno mostrato il rischio più elevato di sviluppare una malattia grave attraverso diversi meccanismi ipotizzati, tra cui il potenziamento dipendente dagli anticorpi", ha affermato Wang, ricercatore presso il Dipartimento di genetica dell'Università di Cambridge in Inghilterra.

L'infezione da dengue può essere insidiosa. Alcuni pazienti che hanno contratto l'infezione ma si sono reinfettati in un'epidemia successiva potrebbero manifestare sintomi più gravi la seconda volta che la contraggono. Tuttavia, la maggior parte degli studi sulle reinfezioni da dengue ha trattato ciascun sierotipo come indistinguibile dagli altri, affermano Wang e colleghi, sottolineando che le differenze genetiche di ciascun sierotipo devono essere valutate per comprenderne meglio i potenziali rischi.

Per delineare un quadro più chiaro, i ricercatori hanno studiato ogni sierotipo in oltre 15.000 pazienti per capire perché le prime infezioni di dengue siano in genere più lievi di quelle successive. Wang ha lavorato in collaborazione con due centri a Bangkok, in Thailandia, diversi istituti di ricerca negli Stati Uniti e uno in Francia.

Per determinare in che modo ciascun sierotipo del virus influenzi il rischio di malattia grave, Wang e i suoi colleghi hanno analizzato i dati genetici del virus. Il team ha anche esaminato i ricoveri ospedalieri dei pazienti affetti da dengue per determinare quale sottotipo del virus avesse causato la loro infezione. I ricercatori hanno raccolto dati da 21 anni di sorveglianza della dengue, dal 1994 al 2014, presso un ospedale pediatrico di Bangkok, coprendo 15.281 casi. Ciò ha permesso loro di identificare i casi ripetuti e ciascun sierotipo virale in tutte le infezioni.

Utilizzando le cartelle cliniche di pazienti pediatrici, i ricercatori hanno scoperto un legame tra il ricovero ospedaliero e l'ordine in cui i pazienti sono stati infettati dai diversi sierotipi del virus dengue. Sono stati anche in grado di determinare quali combinazioni di sottotipi virali indicassero forme lievi o gravi di dengue. Ad esempio, le persone infettate da sierotipi molto simili tra loro, come DENV-3 e DENV-4, o da sierotipi molto diversi, come nel caso di DENV-1 e DENV-4, presentavano un rischio inferiore di malattia grave in caso di reinfezione.

Tuttavia, i pazienti infettati da sierotipi solo moderatamente diversi presentavano un rischio maggiore di sviluppare sintomi gravi con infezioni successive. Il gruppo a più alto rischio in questa categoria includeva i pazienti infettati prima con DENV-2 e successivamente con DENV-1.

Il nuovo studio chiarisce i rischi della malattia, che possono sembrare controintuitivi al grande pubblico. Ad esempio, la maggior parte delle persone appena infettate dalla dengue sviluppa sintomi molto lievi o addirittura asintomatici. Ma per coloro che si ammalano, i sintomi principali includono febbre, mal di testa, dolori muscolari, nausea ed eruzioni cutanee, che peggiorano con l'infezione grave.

Per più di un secolo, un grave attacco di dengue è stato chiamato febbre "che rompe le ossa", a causa dell'intensità del dolore e degli spasmi muscolari che lo accompagnano.

Il virus è trasmesso nelle zone tropicali e subtropicali dalle zanzare Aedes aegypti e Aedes albopictus, endemiche nella fascia della dengue. Tuttavia, sebbene questa fascia, che si estende tra i 35 gradi di latitudine nord e i 35 gradi di latitudine sud, sia tradizionalmente popolata da zanzare portatrici di dengue, gli scienziati affermano che il loro areale si sta espandendo verso nord con il perdurare dei cambiamenti climatici.

Wang, nel frattempo, afferma che lo studio congiunto ha gettato le basi per una migliore comprensione del funzionamento del sistema immunitario nelle successive infezioni gravi di dengue.

"Questi risultati suggeriscono che l'imprinting immunitario contribuisce a determinare il rischio di dengue e fornisce un modo per monitorare l'evoluzione del profilo di rischio delle popolazioni e per quantificare i profili di rischio dei vaccini candidati", ha concluso Wang. "Questo diventerà sempre più importante con la diffusione dei vaccini contro la dengue".

I risultati del lavoro sono descritti in dettaglio in un articolo pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine.