Il semaglutide riduce i rischi cardiaci nei soggetti sovrappeso e obesi senza diabete

Di recente è stato pubblicato sulla rivista Diabetes Care uno studio in cui un gruppo di ricercatori ha valutato gli effetti cardiovascolari del semaglutide in base ai livelli basali di emoglobina glicata (HbA1c) e alle variazioni dei livelli di HbA1c in un'analisi predefinita, Effetti del semaglutide sugli esiti cardiovascolari nelle persone con sovrappeso o obesità (SELECT).

Durante la transizione dalla normoglicemia al diabete si osserva un aumento del tasso di eventi cardiovascolari, con livelli elevati di glicemia a digiuno e disglicemia come predittori indipendenti di esiti avversi. Livelli elevati di glucosio contribuiscono allo sviluppo di coronaropatia, arteriopatia periferica, ictus e insufficienza cardiaca. Abbassare i livelli di glucosio entro l'intervallo target è importante per ridurre il rischio cardiovascolare. Sebbene le modifiche dello stile di vita, la metformina e i tiazolidinedioni migliorino i fattori di rischio, non hanno ridotto il tasso di eventi cardiovascolari nel prediabete. Gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i) hanno ridotto il tasso di eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari attraverso meccanismi che includono la riduzione dell'infiammazione e il miglioramento dei fattori di rischio. Sono necessari ulteriori studi per comprendere i meccanismi e l'efficacia in diverse popolazioni glicemiche.

Lo studio SELECT è stato una valutazione multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo degli effetti di 2,4 mg di semaglutide a settimana rispetto al placebo sugli eventi cardiovascolari in persone con malattie cardiovascolari, sovrappeso o obese, senza diabete. Lo studio è stato approvato dalle autorità regolatorie ed etiche. I partecipanti dovevano avere almeno 45 anni, un indice di massa corporea (BMI) di 27 kg/m² o superiore e una malattia cardiovascolare accertata. Sono stati esclusi i pazienti con diabete preesistente, HbA1c elevata, recente utilizzo di farmaci antidiabetici, grave insufficienza cardiaca, insufficienza renale, recenti eventi cardiovascolari o rivascolarizzazione programmata.

I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere semaglutide o placebo, con un aumento graduale della dose fino a 2,4 mg. I livelli di HbA1c sono stati misurati all'inizio, alla settimana 20 e annualmente, categorizzati secondo le raccomandazioni dell'American Diabetes Association (ADA) e dell'International Diabetes Advisory Committee.

Lo studio ha incluso 17.604 partecipanti, di cui 8.803 trattati con semaglutide e 8.801 con placebo. I partecipanti erano distribuiti uniformemente nei sottogruppi di HbA1c basale: il 33,5% aveva un valore di HbA1c <5,7%, il 34,6% un valore di HbA1c compreso tra 5,7% e <6,0% e il 31,9% un valore di HbA1c compreso tra 6,0% e <6,5%. Le caratteristiche basali erano simili tra i gruppi di trattamento all'interno di ciascun sottogruppo di HbA1c. I partecipanti con livelli basali di HbA1c più elevati erano di età avanzata, con BMI e circonferenza vita più elevati e avevano una maggiore probabilità di soffrire di insufficienza cardiaca cronica, ipertensione e steatosi epatica. Avevano anche una maggiore probabilità di assumere farmaci ipolipemizzanti, diuretici e agenti antitrombotici.

La durata media del follow-up e l'esposizione a semaglutide o placebo sono risultate comparabili nei gruppi di HbA1c. Semaglutide ha ridotto il rischio di MACE (eventi cardiovascolari avversi maggiori), senza differenze significative tra i sottogruppi di HbA1c. Gli hazard ratio per i MACE sono stati rispettivamente di 0,82, 0,77 e 0,81 per il sottogruppo con il livello di HbA1c più basso e quello con il livello più alto. La regressione di Cox non ha mostrato alcuna tendenza nell'effetto del trattamento in base al livello basale di HbA1c. La riduzione degli eventi cardiovascolari è stata coerente in tutti gli endpoint, inclusi MACE estesi, singole componenti MACE, rivascolarizzazioni coronariche, insufficienza cardiaca, ricoveri ospedalieri e accessi al pronto soccorso per insufficienza cardiaca.

La riduzione della mortalità per tutte le cause è stata significativa nel sottogruppo con il più alto livello basale di HbA1c (6,0% - <6,5%), con un hazard ratio di 0,64. La percentuale di eventi cardiovascolari è stata complessivamente più alta nel sottogruppo con il più alto livello di HbA1c in entrambi i gruppi di trattamento. Ad esempio, MACE si sono verificati nel 7,7%, 7,8% e 8,5% dei partecipanti trattati con placebo e nel 6,4%, 6,1% e 7,0% dei partecipanti trattati con semaglutide, rispettivamente nei sottogruppi con il più basso e il più alto livello di HbA1c. Sebbene la riduzione relativa degli eventi sia stata costante, la differenza assoluta è stata maggiore nei soggetti con un livello basale di HbA1c più alto.

Le analisi di sensibilità basate sull'approccio basato sul trattamento hanno mostrato risultati simili, sebbene più consistenti. L'interazione per la mortalità per tutte le cause tra i sottogruppi di HbA1c non è stata significativa nell'analisi basata sul trattamento. Non vi è stata alcuna interazione significativa nell'effetto del trattamento tra i sottogruppi di variazione di HbA1c. Gli hazard ratio per MACE erano 0,83 per HbA1c migliorata, 0,84 per HbA1c invariata e 0,55 per HbA1c peggiorata nell'analisi intra-studio. Nell'analisi basata sul trattamento, gli hazard ratio erano rispettivamente 0,79, 0,71 e 0,27. Complessivamente, il 54% dei partecipanti trattati con semaglutide ha sperimentato una riduzione di HbA1c di almeno 0,3 punti percentuali, mentre l'86% dei partecipanti trattati con placebo non ha sperimentato una variazione significativa di HbA1c, limitando la potenza dell'analisi a causa della distribuzione asimmetrica e del numero ridotto di eventi in alcuni sottogruppi.

Nello studio SELECT, semaglutide ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari in soggetti sovrappeso o obesi con patologie cardiovascolari preesistenti, indipendentemente dai livelli basali di HbA1c. I tassi di eventi sono risultati inferiori nei partecipanti normoglicemici, ma la riduzione del rischio relativo è stata coerente in tutti i gruppi di HbA1c. Le variazioni di HbA1c non si sono tradotte in riduzioni degli eventi cardiovascolari. I benefici di semaglutide sono probabilmente correlati ai suoi effetti pleiotropici, come la perdita di peso e il miglioramento dei fattori di rischio cardiovascolare, oltre alla riduzione della glicemia. Questi risultati suggeriscono che i benefici cardiovascolari di semaglutide si estendono a tutto lo spettro glicemico, includendo anche i soggetti con HbA1c normale e senza miglioramenti significativi.